Estudo de Primeira Administração em Humanos do ISH0688: Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica

Critérios de Inclusão:

1. Sujeitos do sexo feminino:

   • Sem potencial de procriação: Incluindo esterilização cirúrgica realizada pelo menos 6 semanas antes do rastreio (com registos documentados de ligadura tubária bilateral, salpingectomia bilateral, histerectomia ou ooforectomia bilateral), ou pós-menopausa com amenorreia contínua há ≥12 meses; ou
   • Com potencial de procriação: Não deve estar grávida ou a amamentar, e deve concordar em utilizar contraceção adequada desde 30 dias antes da primeira dose ao longo do período do estudo e durante 6 meses após a última dose;
   • Os resultados do teste de gravidez sérico β-gonadotrofina coriónica humana (β-hCG) devem ser negativos tanto na visita de rastreio como na visita basal;
2. Os sujeitos do sexo masculino com parceiras com potencial de procriação devem concordar em utilizar contraceção adequada desde 30 dias antes da primeira dose ao longo do período do estudo e durante 6 meses após a última dose;
3. Os sujeitos do sexo masculino não devem ter planos para doar esperma desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após a conclusão do estudo; os sujeitos do sexo feminino não devem ter planos para doar óvulos desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após a conclusão do estudo;
4. Todos os sujeitos devem ser capazes de compreender os procedimentos e métodos deste estudo, estar dispostos a cumprir estritamente o protocolo do estudo clínico para completar este estudo e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado.

Critérios de inclusão adicionais para a Parte 1:

1. Sujeitos do sexo masculino ou feminino com idades entre 18 e 65 anos (inclusive);
2. Peso corporal masculino ≥50,0 kg, peso corporal feminino ≥45,0 kg, com índice de massa corporal (IMC) ≥19,0 e <28,0 kg/m²;
3. Triglicerídeos em jejum (TG) <2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Sinais vitais completos, exame físico, eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações, radiografia torácica, ultrassonografia abdominal e exames laboratoriais (hemograma completo, bioquímica sanguínea, análise de urina, rotina de fezes, função de coagulação, função tiroideia) sem mostrar anomalias ou apenas anomalias menores que sejam consideradas pelo investigador como sem significado clínico. Para resultados laboratoriais anormais clinicamente significativos, pode ser realizado um novo teste no prazo de uma semana se houver uma justificação clara e razoável, e os resultados do novo teste serão utilizados para determinar a elegibilidade do sujeito.

Critérios de inclusão adicionais do período de rastreio para a Parte 2:

1. Sujeitos do sexo masculino ou feminino com idades entre 18 e 75 anos (inclusive);
2. Peso corporal masculino ≥50,0 kg, peso corporal feminino ≥45,0 kg, com índice de massa corporal (IMC) na faixa de 19,0 a 45,0 kg/m² (inclusive);
3. Níveis lipídicos no rastreio ou dentro de 1 semana antes do rastreio (neste local) cumprindo: triglicerídeos em jejum (TG) ≥2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. O uso de medicação hipolipemiante dentro de 28 dias antes do rastreio deve cumprir os seguintes critérios: Para TG <5,7 mmol/L (500 mg/dL): sem uso de medicação hipolipemiante ou recebendo terapia hipolipemiante em dose estável há ≥28 dias; Para TG ≥5,7 mmol/L (500 mg/dL): deve primeiro receber terapia hipolipemiante em dose estável há ≥28 dias; (Terapia hipolipemiante: niacina, óleo de peixe de prescrição, fibratos, estatinas, inibidores da absorção de colesterol, etc.; inibidores da PCSK9 requerem 6 meses de estabilidade antes do rastreio);
5. No rastreio, conteúdo de gordura hepática (LFC) avaliado por MRI-PDFF ≥8% em alguns participantes;
6. Capaz de aceitar intervenções terapêuticas de estilo de vida consistentes com os padrões locais e manter um estilo de vida estável ao longo do período do estudo, evitando consumo de álcool e exercício extenuante dentro de 48 horas antes de cada visita.

Critérios de inclusão adicionais do período de tratamento duplo-cego para a Parte 2:

1. Cumprir todos os critérios de inclusão e não cumprir nenhum critério de exclusão durante o período de rastreio;
2. Submeter-se a intervenção terapêutica de estilo de vida durante o período de lead-in, manter um estilo de vida estável, e ser considerado pelo investigador como capaz de cumprir o protocolo para receber tratamento do estudo e completar outros procedimentos do ensaio clínico;
3. Dois testes de TG durante o período de lead-in com um intervalo de ≥7 dias, com a média dos 2 valores de TG cumprindo 2,3 mmol/L (200 mg/dL) ≤ triglicerídeos em jejum (TG) < 11,3 mmol/L (1000 mg/dL);
4. O último teste de TG está dentro de 7 dias antes da primeira dose (D1).

Critérios de Exclusão:

1. Sujeitos com doenças alérgicas atuais, historial de alergia a produtos proteicos terapêuticos ou de diagnóstico, ou alergia a dois ou mais fármacos e/ou fatores não farmacológicos;
2. Sujeitos com historial de tumores malignos (independentemente do estado de cura, exceto carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele e carcinoma cervical in situ);
3. Sujeitos com resultados positivos para um ou mais dos seguintes: antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo do vírus da hepatite C (HCV-Ab), anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV-Ab) ou anticorpo sérico da treponema pallidum (TP-Ab) (se HBsAg positivo, deve também ter HBV-DNA positivo; se HCV-Ab positivo, deve também ter HCV-RNA positivo);
4. Sujeitos com traumatismo grave ou historial cirúrgico dentro de 6 meses antes do rastreio; ou sujeitos que planeiem realizar cirurgia (incluindo cirurgia estética, cirurgia dentária e cirurgia oral, etc.) durante o período do ensaio;
5. Sujeitos com alteração de peso corporal ≥5% dentro de 3 meses antes do rastreio (auto-reportado), ou uso de outros medicamentos/tratamentos para redução de peso dentro de 1 mês antes do rastreio ou planeados durante o período do estudo;
6. Sujeitos com historial de episódios frequentes de hipotensão ortostática dentro de 6 meses antes do rastreio;
7. Sujeitos com historial de pancreatite crónica ou ataque de pancreatite aguda dentro de 1 ano antes do rastreio;
8. Sujeitos com historial e sintomas da vesícula biliar (como: cálculos do colédoco, múltiplos cálculos biliares, etc., a menos que tenha sido realizada colecistectomia e ≥6 meses desde a cirurgia);
9. Sujeitos com consumo de álcool >14 unidades por semana dentro de 3 meses antes do rastreio (1 unidade de álcool = 360 mL de cerveja, 150 mL de vinho, ou 45 mL de bebidas espirituosas com 40% de teor alcoólico), ou teste de álcool no hálito positivo (na linha basal);
10. Abusadores de drogas ou sujeitos que utilizaram drogas leves (ex.: marijuana) dentro de 3 meses antes do rastreio ou drogas pesadas (ex.: cocaína, fenciclidina, etc.) dentro de 1 ano antes do rastreio, ou rastreio de abuso de drogas positivo (morfina, cetamina, ácido tetrahidrocanabinol, metanfetamina, metilenodioximetanfetamina, cocaína);
11. Sujeitos que utilizaram produtos direcionados ao FGF21 dentro de 1 ano antes do rastreio, como BIO89-100, DR10624, etc.;
12. Sujeitos com historial de vacinação dentro de 3 meses antes do rastreio, ou que planeiem receber vacinação durante o período do ensaio;
13. Sujeitos que participaram em qualquer outro ensaio clínico de fármacos ou dispositivos médicos dentro de 3 meses antes do rastreio (exceto aqueles que não utilizaram fármacos/dispositivos médicos em investigação); ou sujeitos dentro de 5 meias-vidas de um fármaco (se 5 meias-vidas do fármaco em investigação excederem 3 meses);
14. Sujeitos que doaram sangue ou sofreram perda maciça de sangue (>400 mL, excluindo período menstrual feminino) ou receberam transfusão de sangue ou produtos sanguíneos dentro de 3 meses antes do rastreio, ou sujeitos que planeiem doar sangue durante o período do ensaio;
15. Sujeitos com infeção grave dentro de 3 meses antes do rastreio, incluindo mas não limitado a: pneumonia grave, abcesso pulmonar, meningite, celulite, etc., considerados pelo investigador como inadequados para participar neste ensaio;
16. Sujeitos que realizem exercício extenuante durante o período do ensaio, ou com alterações significativas nos hábitos de exercício ou alimentares;
17. Historial de fobia de agulhas ou fobia de sangue, ou incapacidade de tolerar venopunção;
18. Sujeitos com dermatite ou condições cutâneas anormais no local de administração ou à sua volta;
19. Sujeitos que o investigador considere inadequados para participar neste estudo por qualquer outra razão.

Critérios de exclusão adicionais na Parte 1:

1. Sinais vitais anormais no rastreio em um ou mais parâmetros, ou eletrocardiograma de 12 derivações anormal, ou achados de exame físico clinicamente significativos anormais;
2. Achados laboratoriais anormais clinicamente significativos cumprindo os seguintes critérios: alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ou bilirrubina total (TBIL) >1,5×ULN; taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <90 mL/min/1,73m²;
3. Presença de doenças graves, progressivas ou não controladas, incluindo mas não limitado a distúrbios do sistema imunitário, sistema endócrino, sistema hematológico, sistema urinário, sistema hepatobiliar, sistema respiratório, sistema nervoso, sistema psiquiátrico, sistema cardiovascular ou sistema digestivo, que, no julgamento do investigador, aumentariam o risco para o sujeito ao participar neste estudo;
4. Uso de quaisquer fármacos de prescrição, fármacos de venda livre, medicamentos chineses patenteados ou medicamentos à base de plantas dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas antes do rastreio (o que for mais longo) (excluindo contracetivos orais, paracetamol e ibuprofeno);
5. Fumar mais de 5 cigarros por dia em média dentro de 3 meses antes do rastreio;
6. Consumo excessivo de chá, café ou bebidas com cafeína dentro de 3 meses antes do rastreio (mais de 8 chávenas por dia das bebidas correspondentes, 1 chávena = 250 mL), ou consumo de qualquer alimento ou bebida contendo cafeína (como café, chá forte, chocolate, cola, etc.) dentro de 48 horas antes da primeira dose.

Critérios de exclusão adicionais na Parte 2:

1. Diagnóstico conhecido de síndrome da quilomicronemia familiar (FCS) (Tipo I de Fredrickson), deficiência de apolipoproteína C-II ou disbetalipoproteinemia familiar (Tipo III de Fredrickson); ou forte suspeita de qualquer uma das 3 condições acima;
2. Diminuição do peso corporal ≥5% desde o período de rastreio até antes de receber tratamento duplo-cego;
3. Anomalias clinicamente significativas no eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações no rastreio;
4. Achados laboratoriais anormais clinicamente significativos cumprindo os seguintes critérios: alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) >3,0×ULN, bilirrubina total (TBIL) >2,0×ULN, creatina quinase (CK) >1,5×ULN; creatinina (Cr) >176 μmol/L e/ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <60 mL/min/1,73m²; hemoglobina <110 g/L (masculino) ou <100 g/L (feminino); contagem de plaquetas (PLT) <60×10⁹/L; hormona estimulante da tiroide (TSH) <limite inferior do normal (LLN) ou >1,5×ULN; amilase sérica ou lipase >2,0×ULN;
5. Diabetes mellitus tipo 1; ou diabetes mellitus tipo 2 recém-diagnosticada dentro de 3 meses; ou diabetes mellitus tipo 2 mal controlada (HbA1c ≥9,5%); ou diabetes mellitus tipo 2 com complicações graves; ou falha em manter dose estável de agentes hipoglicemiantes há ≥3 meses antes do rastreio;
6. Hipertensão não controlada ou mal controlada no rastreio: pressão arterial sistólica (PAS) em repouso sentado ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥100 mmHg; ou falha em manter dose estável de agentes anti-hipertensores há ≥3 meses antes do rastreio;
7. Uso (≥3 dias) de outros fármacos que afetam significativamente os lípidos sanguíneos desde 28 dias antes do rastreio ao longo de todo o período do ensaio (excluindo fármacos hipolipemiantes especificados no Critério de Inclusão 4), incluindo medicamentos chineses patenteados contendo componentes de estatinas, e outros fármacos e suplementos alimentares com efeitos hipolipemiantes;
8. Presença de outras doenças graves, progressivas ou não controladas além de DM2, hipertensão e dislipidemia, incluindo mas não limitado a distúrbios do sistema imunitário, sistema endócrino, sistema hematológico, sistema urinário, sistema hepatobiliar, sistema respiratório, sistema nervoso, sistema psiquiátrico, sistema cardiovascular ou sistema digestivo, que, no julgamento do investigador, aumentariam o risco para o sujeito ao participar neste estudo;
9. Sujeitos que, na avaliação do investigador, necessitem de terapia com corticosteroides sistémicos durante o período do estudo devido a comorbilidades, ou que tenham recebido terapia com corticosteroides sistémicos contínua ou cumulativa por mais de 14 dias dentro de 6 meses antes do rastreio (corticosteroides inalados ou tópicos em dose estável são permitidos);
10. Presença de contraindicações para exame de RM ou incapacidade de cooperar com exame de RM;
11. Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
12. Doença cardiovascular aterosclerótica dentro de 6 meses antes do rastreio;
13. Eventos cardiovasculares ou cerebrovasculares maiores dentro de 6 meses antes do rastreio;
14. Arritmia grave dentro de 3 meses antes do rastreio;
15. Historial ou atual de síndrome nefrótica, doença hepática grave, síndrome de Cushing ou outras doenças que afetem significativamente os níveis lipídicos sanguíneos;
16. Historial ou atual de hipertiroidismo ou hipotiroidismo.