Eerste studie bij mensen van ISH0688: veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek

Insluitingscriteria:

1. Vrouwelijke proefpersonen:

   • Niet vruchtbaar: Inclusief chirurgische sterilisatie uitgevoerd minstens 6 weken voor screening (met gedocumenteerde verslagen van bilaterale tubale ligatie, bilaterale salpingectomie, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie), of postmenopauzaal met continue amenorroe voor ≥12 maanden; of
   • Vruchtbaar: Mag niet zwanger zijn of borstvoeding geven, en moet akkoord gaan met adequate anticonceptie vanaf 30 dagen voor de eerste dosering gedurende de hele studieperiode en tot 6 maanden na de laatste dosis;
   • Serum β-human choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstestresultaten moeten negatief zijn bij zowel screening als baseline bezoeken;
2. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die vruchtbaar zijn moeten akkoord gaan met adequate anticonceptie vanaf 30 dagen voor de eerste dosering gedurende de hele studieperiode en tot 6 maanden na de laatste dosis;
3. Mannelijke proefpersonen mogen geen plannen hebben om sperma te doneren vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na studievoltooiing; vrouwelijke proefpersonen mogen geen plannen hebben om eicellen te doneren vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na studievoltooiing;
4. Alle proefpersonen moeten de procedures en methoden van deze studie kunnen begrijpen, bereid zijn strikt het klinische studieprotocol te volgen om deze studie te voltooien, en vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen.

Aanvullende insluitingscriteria voor Deel 1:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 65 jaar (inclusief);
2. Mannelijk lichaamsgewicht ≥50,0 kg, vrouwelijk lichaamsgewicht ≥45,0 kg, met body mass index (BMI) ≥19,0 en <28,0 kg/m²;
3. Nuchtere triglyceriden (TG) <2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Uitgebreide vitale functies, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG), thoraxfoto, abdominale echografie en laboratoriumtesten (volledig bloedbeeld, bloedbiochemie, urineonderzoek, stoelgang routine, stollingsfunctie, schildklierfunctie) tonen geen afwijkingen of alleen kleine afwijkingen die door de onderzoeker als klinisch niet significant worden beoordeeld. Voor klinisch significante abnormale laboratoriumbevindingen kan binnen één week een hertest worden uitgevoerd als er een duidelijke en redelijke rechtvaardiging is, en de hertestresultaten zullen worden gebruikt om de geschiktheid van de proefpersoon te bepalen.

Aanvullende screeningperiode insluitingscriteria voor Deel 2:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 75 jaar (inclusief);
2. Mannelijk lichaamsgewicht ≥50,0 kg, vrouwelijk lichaamsgewicht ≥45,0 kg, met body mass index (BMI) in het bereik van 19,0 tot 45,0 kg/m² (inclusief);
3. Lipidenniveaus bij screening of binnen 1 week voor screening (op deze locatie) voldoen aan: nuchtere TG ≥2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Gebruik van lipidenverlagende medicatie binnen 28 dagen voor screening moet voldoen aan de volgende criteria: Voor TG <5,7 mmol/L (500 mg/dL): geen lipidenverlagende medicatie gebruik of stabiele dosis lipidenverlagende therapie ontvangen voor ≥28 dagen; Voor TG ≥5,7 mmol/L (500 mg/dL): moet eerst stabiele dosis lipidenverlagende therapie ontvangen voor ≥28 dagen; (Lipidenverlagende therapie: niacine, voorschriftkwaliteit visolie, fibraten, statines, cholesterolabsorptieremmers, etc.; PCSK9-remmers vereisen 6 maanden stabiliteit voor screening);
5. Bij screening, levervetgehalte (LFC) beoordeeld door MRI-PDFF ≥8% in sommige deelnemers;
6. In staat om therapeutische levensstijlinterventies te accepteren die consistent zijn met lokale normen en stabiele levensstijl te handhaven gedurende de hele studieperiode, alcoholgebruik en zware inspanning vermijden binnen 48 uur voor elk bezoek.

Aanvullende dubbelblinde behandelingsperiode insluitingscriteria voor Deel 2:

1. Voldoen aan alle insluitingscriteria en voldoen niet aan enige uitsluitingscriteria tijdens de screeningperiode;
2. Therapeutische levensstijlinterventie ondergaan tijdens de lead-in periode, stabiele levensstijl handhaven, en door de onderzoeker beoordeeld als in staat het protocol te volgen om studiebehandeling te ontvangen en andere klinische proeffprocedures te voltooien;
3. Twee TG-testen tijdens de lead-in periode met een interval van ≥7 dagen, met het gemiddelde van de 2 TG-waarden voldoen aan 2,3 mmol/L (200 mg/dL) ≤ nuchtere TG < 11,3 mmol/L (1000 mg/dL);
4. De laatste TG-test is binnen 7 dagen voor de eerste dosering (D1).

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen met huidige allergische aandoeningen, voorgeschiedenis van allergie voor therapeutische of diagnostische eiwitproducten, of allergie voor twee of meer geneesmiddelen en/of niet-geneesmiddelfactoren;
2. Proefpersonen met voorgeschiedenis van kwaadaardige tumoren (ongeacht genezingsstatus, behalve basaalcelcarcinoom, plaveiselcelhuidkanker en cervicaal carcinoma in situ);
3. Proefpersonen met positieve resultaten voor één of meer van de volgende: hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg), hepatitis C-virus-antilichaam (HCV-Ab), humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV-Ab), of serum treponema pallidum-antilichaam (TP-Ab) (als HBsAg positief, moet ook HBV-DNA positief zijn; als HCV-Ab positief, moet ook HCV-RNA positief zijn);
4. Proefpersonen met ernstig trauma of chirurgische voorgeschiedenis binnen 6 maanden voor screening; of proefpersonen die van plan zijn een operatie te ondergaan (inclusief cosmetische chirurgie, tandheelkundige chirurgie en orale chirurgie, etc.) tijdens de proefperiode;
5. Proefpersonen met lichaamsgewichtverandering ≥5% binnen 3 maanden voor screening (zelfgerapporteerd), of gebruik van andere medicatie/behandelingen voor gewichtsvermindering binnen 1 maand voor screening of gepland tijdens de studieperiode;
6. Proefpersonen met voorgeschiedenis van frequente orthostatische hypotensie-episodes binnen 6 maanden voor screening;
7. Proefpersonen met voorgeschiedenis van chronische pancreatitis of acute pancreatitis-aanval binnen 1 jaar voor screening;
8. Proefpersonen met galblaasvoorgeschiedenis en symptomen (zoals: galsteen in ductus choledochus, meerdere galstenen, etc., tenzij cholecystectomie uitgevoerd en ≥6 maanden sinds operatie);
9. Proefpersonen met alcoholconsumptie >14 eenheden per week binnen 3 maanden voor screening (1 eenheid alcohol = 360 mL bier, 150 mL wijn, of 45 mL sterke drank met 40% alcoholgehalte), of positieve alcoholademtest (bij baseline);
10. Drugsgebruikers of proefpersonen die softdrugs (bijv. marihuana) gebruiken binnen 3 maanden voor screening of harddrugs (bijv. cocaïne, fencyclidine, etc.) binnen 1 jaar voor screening, of positieve drugscreenings (morfine, ketamine, tetrahydrocannabinolzuur, methamfetamine, methylenedioxymethamfetamine, cocaïne);
11. Proefpersonen die producten gericht op FGF21 hebben gebruikt binnen 1 jaar voor screening, zoals BIO89-100, DR10624, etc.;
12. Proefpersonen met voorgeschiedenis van vaccinatie binnen 3 maanden voor screening, of van plan vaccinatie te ontvangen tijdens de proefperiode;
13. Proefpersonen die deelnamen aan enig ander klinisch onderzoek van geneesmiddelen of medische hulpmiddelen binnen 3 maanden voor screening (behalve degenen die geen onderzoeksgeneesmiddelen/medische hulpmiddelen gebruikten); of proefpersonen binnen 5 halfwaardetijden van een geneesmiddel (als 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel 3 maanden overschrijden);
14. Proefpersonen die bloed doneerden of massaal bloedverlies (>400 mL, exclusief vrouwelijke menstruatieperiode) ervoeren of bloedtransfusie of bloedproducten ontvingen binnen 3 maanden voor screening, of proefpersonen die van plan zijn bloed te doneren tijdens de proefperiode;
15. Proefpersonen met ernstige infectie binnen 3 maanden voor screening, inclusief maar niet beperkt tot: ernstige pneumonie, longabces, meningitis, cellulitis, etc., beoordeeld door de onderzoeker als ongeschikt voor deelname aan deze proef;
16. Proefpersonen met zware inspanning tijdens de proefperiode, of significante veranderingen in oefening of voedingsgewoonten;
17. Voorgeschiedenis van naaldenfobie of bloedfobie, of onvermogen om venapunctie te tolereren;
18. Proefpersonen met dermatitis of abnormale huidcondities op of rond de toedieningsplaats;
19. Proefpersonen die de onderzoeker om enige andere reden ongeschikt acht voor deelname aan deze studie.

Aanvullende uitsluitingscriteria in Deel 1:

1. Abnormale vitale functies bij screening in één of meer parameters, of abnormaal 12-afleidingen elektrocardiogram, of klinisch significante abnormale lichamelijk onderzoek bevindingen;
2. Klinisch significante abnormale laboratoriumbevindingen voldoen aan de volgende criteria: alanine-aminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), of totaal bilirubine (TBIL) >1,5×ULN; geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <90 mL/min/1,73m²;
3. Aanwezigheid van ernstige, progressieve of ongecontroleerde ziekten, inclusief maar niet beperkt tot immuunsysteem, endocriensysteem, hematologisch systeem, urinair systeem, hepatobiliair systeem, respiratoir systeem, zenuwstelsel, psychiatrisch systeem, cardiovasculair systeem, of spijsverteringsstelselaandoeningen, die naar het oordeel van de onderzoeker het risico voor de proefpersoon zouden verhogen door deelname aan deze studie;
4. Gebruik van enige voorgeschreven geneesmiddelen, vrij verkrijgbare geneesmiddelen, Chinese patentgeneesmiddelen, of kruidengeneesmiddelen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden voor screening (afhankelijk van welke langer is) (exclusief orale anticonceptiva, paracetamol en ibuprofen);
5. Roken van meer dan 5 sigaretten per dag gemiddeld binnen 3 maanden voor screening;
6. Overmatige consumptie van thee, koffie of cafeïnehoudende dranken binnen 3 maanden voor screening (meer dan 8 kopjes per dag van overeenkomstige dranken, 1 kop = 250 mL), of consumptie van enige cafeïnehoudend voedsel of dranken (zoals koffie, sterke thee, chocolade, cola, etc.) binnen 48 uur voor de eerste dosering.

Aanvullende uitsluitingscriteria in Deel 2:

1. Bekende diagnose van familiaire chylomicronemie syndroom (FCS) (Fredrickson Type I), apolipoproteïne C-II-deficiëntie, of familiaire dysbetalipoproteïnemie (Fredrickson Type III); of sterke verdenking van een van de bovenstaande 3 aandoeningen;
2. Lichaamsgewicht afname ≥5% van screeningperiode tot voor ontvangst van dubbelblinde behandeling;
3. Klinisch significante 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) afwijkingen bij screening;
4. Klinisch significante abnormale laboratoriumbevindingen voldoen aan de volgende criteria: alanine-aminotransferase (ALT) en/of aspartaataminotransferase (AST) >3,0×ULN, totaal bilirubine (TBIL) >2,0×ULN, creatinekinase (CK) >1,5×ULN; creatinine (Cr) >176 μmol/L en/of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <60 mL/min/1,73m²; hemoglobine <110 g/L (mannen) of <100 g/L (vrouwen); trombocytenaantal (PLT) <60×10⁹/L; schildklierstimulerend hormoon (TSH) <onderste limiet normaal (LLN) of >1,5×ULN; serum amylase of lipase >2,0×ULN;
5. Type 1 diabetes mellitus; of nieuw gediagnosticeerde Type 2 diabetes mellitus binnen 3 maanden; of slecht gecontroleerde Type 2 diabetes mellitus (HbA1c ≥9,5%); of Type 2 diabetes mellitus met ernstige complicaties; of niet in staat stabiele dosis hypoglycemische middelen te handhaven voor ≥3 maanden voor screening;
6. Ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie bij screening: rustende zittende systolische bloeddruk (SBP) ≥160 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥100 mmHg; of niet in staat stabiele dosis antihypertensiva te handhaven voor ≥3 maanden voor screening;
7. Gebruik (≥3 dagen) van andere geneesmiddelen die de bloedlipiden significant beïnvloeden van 28 dagen voor screening door de hele proefperiode (exclusief lipidenverlagende geneesmiddelen gespecificeerd in Insluitingscriterium 4), inclusief Chinese patentgeneesmiddelen die statinecomponenten bevatten, en andere geneesmiddelen en gezondheidssupplementen met lipidenverlagende effecten;
8. Aanwezigheid van andere ernstige, progressieve of ongecontroleerde ziekten naast T2DM, hypertensie en dyslipidemie, inclusief maar niet beperkt tot immuunsysteem, endocriensysteem, hematologisch systeem, urinair systeem, hepatobiliair systeem, respiratoir systeem, zenuwstelsel, psychiatrisch systeem, cardiovasculair systeem, of spijsverteringsstelselaandoeningen, die naar het oordeel van de onderzoeker het risico voor de proefpersoon zouden verhogen door deelname aan deze studie;
9. Proefpersonen die, naar beoordeling van de onderzoeker, systemische corticosteroidtherapie nodig hebben tijdens de studieperiode vanwege comorbiditeiten, of die continue of cumulatieve systemische corticosteroidtherapie hebben ontvangen voor meer dan 14 dagen binnen 6 maanden voor screening (stabiele dosis geïnhaleerde of topische corticosteroïden zijn toegestaan);
10. Aanwezigheid van contra-indicaties voor MRI-onderzoek of niet in staat samen te werken met MRI-onderzoek;
11. New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV congestief hartfalen;
12. Atherosclerotische cardiovasculaire ziekte binnen 6 maanden voor screening;
13. Grote cardiovasculaire of cerebrovasculaire gebeurtenissen binnen 6 maanden voor screening;
14. Ernstige aritmie binnen 3 maanden voor screening;
15. Voorgeschiedenis van of huidig nefrotisch syndroom, ernstige leverziekte, syndroom van Cushing, of andere ziekten die de bloedlipideniveaus significant beïnvloeden;
16. Voorgeschiedenis van of huidige hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie.