Pierwsze Badanie na Ludziach Preparatu ISH0688: Bezpieczeństwo, Tolerancja, Farmakokinetyka i Farmakodynamika

Kryteria włączenia:

1. Kobiety:

   • Niezdolne do prokreacji: w tym chirurgicznie wysterylizowane co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym (z udokumentowanym zapisem obustronnej podwiązania jajowodów, obustronnej salpingektomii, histerektomii lub obustronnej owariektomii), lub po menopauzie z ciągłym brakiem miesiączki przez ≥12 miesięcy; lub
   • Zdolne do prokreacji: nie mogą być w ciąży ani karmić piersią i muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od 30 dni przed pierwszą dawką przez cały okres badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce;
   • Wyniki testu ciążowego na obecność β-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy muszą być ujemne zarówno podczas badania przesiewowego, jak i wizyt bazowych;
2. Mężczyźni z partnerkami zdolnymi do prokreacji muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od 30 dni przed pierwszą dawką przez cały okres badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce;
3. Mężczyźni nie mogą planować oddawania nasienia od momentu podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po zakończeniu badania; kobiety nie mogą planować oddawania komórek jajowych od momentu podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po zakończeniu badania;
4. Wszyscy uczestnicy muszą rozumieć procedury i metody tego badania, być gotowi do ścisłego przestrzegania protokołu badania klinicznego w celu jego ukończenia i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody.

Dodatkowe kryteria włączenia dla Części 1:

1. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 65 lat (włącznie);
2. Masa ciała mężczyzn ≥50,0 kg, masa ciała kobiet ≥45,0 kg, ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥19,0 i <28,0 kg/m²;
3. Triglicerydy na czczo (TG) <2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Kompleksowe parametry życiowe, badanie fizykalne, 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG), prześwietlenie klatki piersiowej, USG jamy brzusznej oraz badania laboratoryjne (morfologia krwi, biochemia krwi, badanie moczu, badanie kału, funkcja krzepnięcia, funkcja tarczycy) nie wykazują nieprawidłowości lub wykazują jedynie nieznaczne nieprawidłowości, które według oceny badacza nie mają znaczenia klinicznego. W przypadku klinicznie istotnych nieprawidłowych wyników laboratoryjnych, w ciągu jednego tygodnia można przeprowadzić ponowne badanie, jeśli istnieje jasne i uzasadnione uzasadnienie, a wyniki ponownego badania będą wykorzystane do określenia kwalifikowalności uczestnika.

Dodatkowe kryteria włączenia w okresie badań przesiewowych dla Części 2:

1. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 75 lat (włącznie);
2. Masa ciała mężczyzn ≥50,0 kg, masa ciała kobiet ≥45,0 kg, ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) w zakresie od 19,0 do 45,0 kg/m² (włącznie);
3. Poziom lipidów podczas badania przesiewowego lub w ciągu 1 tygodnia przed badaniem przesiewowym (w tej placówce) spełniający: triglicerydy na czczo (TG) ≥2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Stosowanie leków obniżających poziom lipidów w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym musi spełniać następujące kryteria: Dla TG <5,7 mmol/L (500 mg/dL): brak stosowania leków obniżających poziom lipidów lub otrzymywanie stabilnej dawki leczenia obniżającego poziom lipidów przez ≥28 dni; Dla TG ≥5,7 mmol/L (500 mg/dL): musi najpierw otrzymać stabilną dawkę leczenia obniżającego poziom lipidów przez ≥28 dni; (Leczenie obniżające poziom lipidów: niacyna, olej rybny na receptę, fibraty, statyny, inhibitory wchłaniania cholesterolu itp.; inhibitory PCSK9 wymagają 6 miesięcy stabilności przed badaniem przesiewowym);
5. Podczas badania przesiewowego, zawartość tłuszczu w wątrobie (LFC) oceniana za pomocą MRI-PDFF ≥8% u niektórych uczestników;
6. Zdolni do zaakceptowania interwencji terapeutycznych dotyczących stylu życia zgodnych z lokalnymi standardami i utrzymania stabilnego stylu życia przez cały okres badania, unikania spożywania alkoholu i intensywnego wysiłku fizycznego w ciągu 48 godzin przed każdą wizytą.

Dodatkowe kryteria włączenia w okresie podwójnie ślepej próby dla Części 2:

1. Spełniają wszystkie kryteria włączenia i nie spełniają żadnych kryteriów wykluczenia w okresie badań przesiewowych;
2. Przechodzą interwencję terapeutyczną dotyczącą stylu życia w okresie wprowadzającym, utrzymują stabilny styl życia i są oceniani przez badacza jako zdolni do przestrzegania protokołu w celu otrzymania leczenia badawczego i ukończenia innych procedur badania klinicznego;
3. Dwa testy TG w okresie wprowadzającym w odstępie ≥7 dni, ze średnią z 2 wartości TG spełniającą 2,3 mmol/L (200 mg/dL) ≤ triglicerydy na czczo (TG) < 11,3 mmol/L (1000 mg/dL);
4. Ostatni test TG jest w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką (D1).

Kryteria wykluczenia:

1. Uczestnicy z obecnymi chorobami alergicznymi, historią alergii na terapeutyczne lub diagnostyczne produkty białkowe lub alergią na dwa lub więcej leków i/lub czynniki nielecznicze;
2. Uczestnicy z historią nowotworów złośliwych (niezależnie od stanu wyleczenia, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego raka skóry i raka szyjki macicy in situ);
3. Uczestnicy z pozytywnymi wynikami jednego lub więcej z następujących: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV-Ab), przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-Ab) lub przeciwciała przeciwko krętkowi bladego w surowicy (TP-Ab) (jeśli HBsAg dodatni, musi również mieć dodatni HBV-DNA; jeśli HCV-Ab dodatni, musi również mieć dodatni HCV-RNA);
4. Uczestnicy z ciężkim urazem lub historią chirurgiczną w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; lub uczestnicy planujący operację (w tym chirurgię kosmetyczną, chirurgię stomatologiczną i chirurgię jamy ustnej itp.) w okresie badania;
5. Uczestnicy ze zmianą masy ciała ≥5% w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym (zgłaszane przez siebie), lub stosowanie innych leków/zabiegów w celu redukcji masy ciała w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym lub planowane w okresie badania;
6. Uczestnicy z historią częstych epizodów niedociśnienia ortostatycznego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
7. Uczestnicy z historią przewlekłego zapalenia trzustki lub ataku ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym;
8. Uczestnicy z historią i objawami pęcherzyka żółciowego (takimi jak: kamica przewodu żółciowego wspólnego, liczne kamienie pęcherzyka żółciowego itp., chyba że wykonano cholecystektomię i minęło ≥6 miesięcy od operacji);
9. Uczestnicy ze spożyciem alkoholu >14 jednostek tygodniowo w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym (1 jednostka alkoholu = 360 ml piwa, 150 ml wina lub 45 ml spirytusu o zawartości alkoholu 40%), lub pozytywny test alkomatem (podczas wizyty bazowej);
10. Nadużywający narkotyków lub uczestnicy stosujący miękkie narkotyki (np. marihuanę) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub twarde narkotyki (np. kokainę, fencyklidynę itp.) w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym, lub pozytywny wynik badania przesiewowego na obecność narkotyków (morfina, ketamina, kwas tetrahydrokannabinolu, metamfetamina, metylenodioksymetamfetamina, kokaina);
11. Uczestnicy, którzy stosowali produkty ukierunkowane na FGF21 w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym, takie jak BIO89-100, DR10624 itp.;
12. Uczestnicy z historią szczepień w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub planujący szczepienie w okresie badania;
13. Uczestnicy, którzy brali udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym leków lub urządzeń medycznych w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym (z wyjątkiem tych, którzy nie stosowali leków/urządzeń badawczych); lub uczestnicy w ciągu 5 okresów półtrwania leku (jeśli 5 okresów półtrwania leku badawczego przekracza 3 miesiące);
14. Uczestnicy, którzy oddawali krew lub doświadczyli masywnej utraty krwi (>400 ml, z wyłączeniem okresu menstruacyjnego u kobiet) lub otrzymali transfuzję krwi lub produkty krwiopochodne w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, lub uczestnicy planujący oddawanie krwi w okresie badania;
15. Uczestnicy z ciężką infekcją w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w tym, ale nie ograniczając się do: ciężkiego zapalenia płuc, ropnia płuca, zapalenia opon mózgowych, zapalenia tkanki łącznej itp., ocenianą przez badacza jako nieodpowiednią do udziału w tym badaniu;
16. Uczestnicy z intensywnym wysiłkiem fizycznym w okresie badania lub znacznymi zmianami w aktywności fizycznej lub nawykach żywieniowych;
17. Historia fobii przed igłami lub krwią lub niezdolność do tolerowania wenopunkcji;
18. Uczestnicy z zapaleniem skóry lub nieprawidłowymi stanami skóry w miejscu podania lub wokół niego;
19. Uczestnicy, których badacz uważa za nieodpowiednich do udziału w tym badaniu z jakiegokolwiek innego powodu.

Dodatkowe kryteria wykluczenia w Części 1:

1. Nieprawidłowe parametry życiowe podczas badania przesiewowego w jednym lub więcej parametrów, lub nieprawidłowy 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram, lub klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badania fizykalnego;
2. Klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki laboratoryjne spełniające następujące kryteria: aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub całkowita bilirubina (TBIL) >1,5×ULN; szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <90 ml/min/1,73 m²;
3. Obecność ciężkich, postępujących lub niekontrolowanych chorób, w tym, ale nie ograniczając się do zaburzeń układu odpornościowego, hormonalnego, hematologicznego, moczowego, wątrobowo-żółciowego, oddechowego, nerwowego, psychiatrycznego, sercowo-naczyniowego lub pokarmowego, które według oceny badacza zwiększyłyby ryzyko dla uczestnika poprzez udział w tym badaniu;
4. Stosowanie jakichkolwiek leków na receptę, leków dostępnych bez recepty, leków chińskich lub ziołowych w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania przed badaniem przesiewowym (w zależności od tego, co jest dłuższe) (z wyłączeniem doustnych środków antykoncepcyjnych, paracetamolu i ibuprofenu);
5. Palenie średnio więcej niż 5 papierosów dziennie w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
6. Nadmierne spożycie herbaty, kawy lub napojów zawierających kofeinę w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym (więcej niż 8 filiżanek dziennie odpowiednich napojów, 1 filiżanka = 250 ml), lub spożycie jakiejkolwiek żywności lub napojów zawierających kofeinę (takich jak kawa, mocna herbata, czekolada, cola itp.) w ciągu 48 godzin przed pierwszą dawką.

Dodatkowe kryteria wykluczenia w Części 2:

1. Znane rozpoznanie rodzinnego zespołu chylomikronemii (FCS) (typ Fredricksona I), niedoboru apolipoproteiny C-II lub rodzinnej dysbetalipoproteinemii (typ Fredricksona III); lub silne podejrzenie którejkolwiek z powyższych 3 chorób;
2. Spadek masy ciała ≥5% od okresu badań przesiewowych do przed rozpoczęciem podwójnie ślepego leczenia;
3. Klinicznie istotne nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramie (EKG) podczas badania przesiewowego;
4. Klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki laboratoryjne spełniające następujące kryteria: aminotransferaza alaninowa (ALT) i/lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) >3,0×ULN, całkowita bilirubina (TBIL) >2,0×ULN, kinaza kreatynowa (CK) >1,5×ULN; kreatynina (Cr) >176 µmol/L i/lub szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <60 ml/min/1,73 m²; hemoglobina <110 g/L (mężczyźni) lub <100 g/L (kobiety); liczba płytek krwi (PLT) <60×10⁹/L; tyreotropina (TSH) <dolna granica normy (LLN) lub >1,5×ULN; amylaza surowicza lub lipaza >2,0×ULN;
5. Cukrzyca typu 1; lub nowo zdiagnozowana cukrzyca typu 2 w ciągu 3 miesięcy; lub źle kontrolowana cukrzyca typu 2 (HbA1c ≥9,5%); lub cukrzyca typu 2 z ciężkimi powikłaniami; lub nieutrzymanie stabilnej dawki leków przeciwcukrzycowych przez ≥3 miesiące przed badaniem przesiewowym;
6. Niekontrolowane lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze podczas badania przesiewowego: spoczynkowe skurczowe ciśnienie krwi (SBP) w pozycji siedzącej ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥100 mmHg; lub nieutrzymanie stabilnej dawki leków przeciwnadciśnieniowych przez ≥3 miesiące przed badaniem przesiewowym;
7. Stosowanie (≥3 dni) innych leków znacząco wpływających na poziom lipidów od 28 dni przed badaniem przesiewowym przez cały okres badania (z wyłączeniem leków obniżających poziom lipidów określonych w Kryterium Włączenia 4), w tym leków chińskich zawierających składniki statyn oraz innych leków i suplementów diety o działaniu obniżającym poziom lipidów;
8. Obecność innych ciężkich, postępujących lub niekontrolowanych chorób oprócz T2DM, nadciśnienia i dyslipidemii, w tym, ale nie ograniczając się do zaburzeń układu odpornościowego, hormonalnego, hematologicznego, moczowego, wątrobowo-żółciowego, oddechowego, nerwowego, psychiatrycznego, sercowo-naczyniowego lub pokarmowego, które według oceny badacza zwiększyłyby ryzyko dla uczestnika poprzez udział w tym badaniu;
9. Uczestnicy, którzy według oceny badacza wymagają ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami w okresie badania z powodu chorób współistniejących, lub którzy otrzymali ciągłą lub skumulowaną ogólnoustrojową terapię kortykosteroidami przez ponad 14 dni w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (dopuszcza się stabilne dawki kortykosteroidów wziewnych lub miejscowych);
10. Obecność przeciwwskazań do badania MRI lub niezdolność do współpracy podczas badania MRI;
11. Niewydolność serca według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) III lub IV;
12. Choroba sercowo-naczyniowa miażdżycowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
13. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe lub mózgowo-naczyniowe w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
14. Cieżka arytmia w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
15. Historia lub obecność zespołu nerczycowego, ciężkiej choroby wątroby, zespołu Cushinga lub innych chorób znacząco wpływających na poziom lipidów we krwi;
16. Historia lub obecność nadczynności lub niedoczynności tarczycy.