Estudio en Humanos de ISH0688: Seguridad, Tolerabilidad, Farmacocinética y Farmacodinámica

Criterios de inclusión:

1. Sujetos femeninos:

   • Sin capacidad de gestación: Incluyendo esterilización quirúrgica realizada al menos 6 semanas antes del cribado (con registros documentados de ligadura de trompas bilateral, salpingectomía bilateral, histerectomía o ooforectomía bilateral), o posmenopáusicas con amenorrea continua durante ≥12 meses; o
   • Con capacidad de gestación: No deben estar embarazadas ni amamantando, y deben aceptar usar anticoncepción adecuada desde 30 días antes de la primera dosis durante todo el período del estudio y durante 6 meses después de la última dosis;
   • Los resultados de la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) en suero deben ser negativos tanto en las visitas de cribado como en las de línea basal;
2. Los sujetos masculinos con parejas femeninas con capacidad de gestación deben aceptar usar anticoncepción adecuada desde 30 días antes de la primera dosis durante todo el período del estudio y durante 6 meses después de la última dosis;
3. Los sujetos masculinos no deben planificar donar esperma desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la finalización del estudio; las sujetos femeninas no deben planificar donar óvulos desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la finalización del estudio;
4. Todos los sujetos deben poder comprender los procedimientos y métodos de este estudio, estar dispuestos a cumplir estrictamente con el protocolo del estudio clínico para completar este estudio, y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado.

Criterios de inclusión adicionales para la Parte 1:

1. Sujetos masculinos o femeninos de 18 a 65 años (inclusive);
2. Peso corporal masculino ≥50,0 kg, peso corporal femenino ≥45,0 kg, con índice de masa corporal (IMC) ≥19,0 y <28,0 kg/m²;
3. Triglicéridos en ayunas (TG) <2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Signos vitales integrales, examen físico, electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG), radiografía de tórax, ecografía abdominal y pruebas de laboratorio (hemograma completo, bioquímica sanguínea, análisis de orina, rutina de heces, función de coagulación, función tiroidea) que no muestren anomalías o solo anomalías menores que el investigador considere sin significado clínico. Para hallazgos de laboratorio anormales clínicamente significativos, se puede realizar una repetición de la prueba dentro de una semana si existe una justificación clara y razonable, y los resultados de la repetición se utilizarán para determinar la elegibilidad del sujeto.

Criterios de inclusión adicionales del período de cribado para la Parte 2:

1. Sujetos masculinos o femeninos de 18 a 75 años (inclusive);
2. Peso corporal masculino ≥50,0 kg, peso corporal femenino ≥45,0 kg, con índice de masa corporal (IMC) en el rango de 19,0 a 45,0 kg/m² (inclusive);
3. Niveles de lípidos en el cribado o dentro de 1 semana antes del cribado (en este sitio) que cumplan: triglicéridos en ayunas (TG) ≥2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. El uso de medicamentos hipolipemiantes dentro de los 28 días previos al cribado debe cumplir los siguientes criterios: Para TG <5,7 mmol/L (500 mg/dL): sin uso de medicamentos hipolipemiantes o recibiendo terapia hipolipemiante en dosis estable durante ≥28 días; Para TG ≥5,7 mmol/L (500 mg/dL): primero debe recibir terapia hipolipemiante en dosis estable durante ≥28 días; (Terapia hipolipemiante: niacina, aceite de pescado de grado recetado, fibratos, estatinas, inhibidores de la absorción de colesterol, etc.; los inhibidores de PCSK9 requieren 6 meses de estabilidad antes del cribado);
5. En el cribado, contenido de grasa hepática (LFC) evaluado por MRI-PDFF ≥8% en algunos participantes;
6. Capacidad para aceptar intervenciones de estilo de vida terapéutico consistentes con los estándares locales y mantener un estilo de vida estable durante todo el período del estudio, evitando el consumo de alcohol y el ejercicio extenuante dentro de las 48 horas previas a cada visita.

Criterios de inclusión adicionales del período de tratamiento doble ciego para la Parte 2:

1. Cumplir todos los criterios de inclusión y no cumplir ningún criterio de exclusión durante el período de cribado;
2. Someterse a intervención de estilo de vida terapéutico durante el período de inducción, mantener un estilo de vida estable, y ser juzgado por el investigador como capaz de cumplir con el protocolo para recibir el tratamiento del estudio y completar otros procedimientos del ensayo clínico;
3. Dos pruebas de TG durante el período de inducción con un intervalo de ≥7 días, con la media de los 2 valores de TG cumpliendo 2,3 mmol/L (200 mg/dL) ≤ triglicéridos en ayunas (TG) < 11,3 mmol/L (1000 mg/dL);
4. La última prueba de TG está dentro de los 7 días previos a la primera dosis (D1).

Criterios de exclusión:

1. Sujetos con enfermedades alérgicas actuales, antecedentes de alergia a productos proteicos terapéuticos o de diagnóstico, o alergia a dos o más fármacos y/o factores no farmacológicos;
2. Sujetos con antecedentes de tumores malignos (independientemente del estado de curación, excepto carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas de piel y carcinoma cervical in situ);
3. Sujetos con resultados positivos para uno o más de los siguientes: antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV-Ab), anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV-Ab) o anticuerpo de treponema pallidum en suero (TP-Ab) (si HBsAg positivo, también debe tener ADN-VHB positivo; si HCV-Ab positivo, también debe tener ARN-VHC positivo);
4. Sujetos con traumatismo grave o antecedentes quirúrgicos dentro de los 6 meses previos al cribado; o sujetos que planean someterse a cirugía (incluyendo cirugía estética, cirugía dental y cirugía oral, etc.) durante el período del ensayo;
5. Sujetos con cambio de peso corporal ≥5% dentro de los 3 meses previos al cribado (autoinformado), o uso de otros medicamentos/tratamientos para reducción de peso dentro de 1 mes previo al cribado o planeados durante el período del estudio;
6. Sujetos con antecedentes de episodios frecuentes de hipotensión ortostática dentro de los 6 meses previos al cribado;
7. Sujetos con antecedentes de pancreatitis crónica o ataque de pancreatitis aguda dentro de 1 año previo al cribado;
8. Sujetos con antecedentes y síntomas de vesícula biliar (como: cálculos en el colédoco, cálculos múltiples en la vesícula, etc., a menos que se haya realizado colecistectomía y hayan pasado ≥6 meses desde la cirugía);
9. Sujetos con consumo de alcohol >14 unidades por semana dentro de los 3 meses previos al cribado (1 unidad de alcohol = 360 mL de cerveza, 150 mL de vino o 45 mL de licor con 40% de contenido alcohólico), o prueba de aliento de alcohol positiva (en la línea basal);
10. Consumidores de drogas o sujetos que usan drogas blandas (ej. marihuana) dentro de los 3 meses previos al cribado o drogas duras (ej. cocaína, fenciclidina, etc.) dentro de 1 año previo al cribado, o cribado de abuso de drogas positivo (morfina, ketamina, ácido tetrahidrocannabinólico, metanfetamina, metilendioximetanfetamina, cocaína);
11. Sujetos que han usado productos dirigidos a FGF21 dentro de 1 año previo al cribado, como BIO89-100, DR10624, etc.;
12. Sujetos con antecedentes de vacunación dentro de los 3 meses previos al cribado, o que planean recibir vacunación durante el período del ensayo;
13. Sujetos que participaron en cualquier otro ensayo clínico de fármacos o dispositivos médicos dentro de los 3 meses previos al cribado (excepto aquellos que no usaron fármacos/dispositivos médicos en investigación); o sujetos dentro de 5 vidas medias de un fármaco (si 5 vidas medias del fármaco en investigación exceden 3 meses);
14. Sujetos que donaron sangre o experimentaron pérdida masiva de sangre (>400 mL, excluyendo período menstrual femenino) o recibieron transfusión o productos sanguíneos dentro de los 3 meses previos al cribado, o sujetos que planean donar sangre durante el período del ensayo;
15. Sujetos con infección grave dentro de los 3 meses previos al cribado, incluyendo pero no limitado a: neumonía grave, absceso pulmonar, meningitis, celulitis, etc., juzgados por el investigador como no aptos para participar en este ensayo;
16. Sujetos con ejercicio extenuante durante el período del ensayo, o cambios significativos en hábitos de ejercicio o dietéticos;
17. Antecedentes de fobia a las agujas o fobia a la sangre, o incapacidad para tolerar la venopunción;
18. Sujetos con dermatitis o condiciones cutáneas anormales en o alrededor del sitio de administración;
19. Sujetos que el investigador considere no aptos para participar en este estudio por cualquier otra razón.

Criterios de exclusión adicionales en la Parte 1:

1. Signos vitales anormales en el cribado en uno o más parámetros, o electrocardiograma de 12 derivaciones anormal, o hallazgos de examen físico anormales clínicamente significativos;
2. Hallazgos de laboratorio anormales clínicamente significativos que cumplan los siguientes criterios: alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o bilirrubina total (TBIL) >1,5×LSN; tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <90 mL/min/1,73m²;
3. Presencia de enfermedades graves, progresivas o no controladas, incluyendo pero no limitado a trastornos del sistema inmunológico, endocrino, hematológico, urinario, hepatobiliar, respiratorio, nervioso, psiquiátrico, cardiovascular o digestivo, que en el juicio del investigador aumentarían el riesgo para el sujeto al participar en este estudio;
4. Uso de cualquier fármaco con receta, fármacos de venta libre, medicinas chinas patentadas o medicamentos herbales dentro de 14 días o 5 vidas medias antes del cribado (lo que sea más largo) (excluyendo anticonceptivos orales, paracetamol e ibuprofeno);
5. Fumar más de 5 cigarrillos por día en promedio dentro de los 3 meses previos al cribado;
6. Consumo excesivo de té, café o bebidas con cafeína dentro de los 3 meses previos al cribado (más de 8 tazas por día de las bebidas correspondientes, 1 taza = 250 mL), o consumo de cualquier alimento o bebida con cafeína (como café, té fuerte, chocolate, cola, etc.) dentro de las 48 horas previas a la primera dosis.

Criterios de exclusión adicionales en la Parte 2:

1. Diagnóstico conocido de síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) (Tipo I de Fredrickson), deficiencia de apolipoproteína C-II, o disbetalipoproteinemia familiar (Tipo III de Fredrickson); o fuerte sospecha de cualquiera de las 3 condiciones anteriores;
2. Disminución de peso corporal ≥5% desde el período de cribado hasta antes de recibir tratamiento doble ciego;
3. Anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG) en el cribado;
4. Hallazgos de laboratorio anormales clínicamente significativos que cumplan los siguientes criterios: alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) >3,0×LSN, bilirrubina total (TBIL) >2,0×LSN, creatina quinasa (CK) >1,5×LSN; creatinina (Cr) >176 μmol/L y/o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 mL/min/1,73m²; hemoglobina <110 g/L (hombres) o <100 g/L (mujeres); recuento de plaquetas (PLT) <60×10⁹/L; hormona estimulante de la tiroides (TSH) <límite inferior de lo normal (LIN) o >1,5×LSN; amilasa sérica o lipasa >2,0×LSN;
5. Diabetes mellitus tipo 1; o diabetes mellitus tipo 2 recién diagnosticada dentro de 3 meses; o diabetes mellitus tipo 2 mal controlada (HbA1c ≥9,5%); o diabetes mellitus tipo 2 con complicaciones graves; o incapacidad para mantener dosis estable de agentes hipoglucemiantes durante ≥3 meses antes del cribado;
6. Hipertensión no controlada o mal controlada en el cribado: presión arterial sistólica (PAS) en reposo sentado ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥100 mmHg; o incapacidad para mantener dosis estable de agentes antihipertensivos durante ≥3 meses antes del cribado;
7. Uso (≥3 días) de otros fármacos que afecten significativamente los lípidos sanguíneos desde 28 días antes del cribado durante todo el período del ensayo (excluyendo fármacos hipolipemiantes especificados en el Criterio de Inclusión 4), incluyendo medicinas chinas patentadas que contienen componentes de estatina, y otros fármacos y suplementos saludables con efectos hipolipemiantes;
8. Presencia de otras enfermedades graves, progresivas o no controladas además de DM2, hipertensión y dislipidemia, incluyendo pero no limitado a trastornos del sistema inmunológico, endocrino, hematológico, urinario, hepatobiliar, respiratorio, nervioso, psiquiátrico, cardiovascular o digestivo, que en el juicio del investigador aumentarían el riesgo para el sujeto al participar en este estudio;
9. Sujetos que, en la evaluación del investigador, requieran terapia con corticosteroides sistémicos durante el período del estudio debido a comorbilidades, o que hayan recibido terapia con corticosteroides sistémicos continua o acumulativa durante más de 14 días dentro de los 6 meses previos al cribado (se permiten corticosteroides inhalados o tópicos en dosis estables);
10. Presencia de contraindicaciones para el examen de resonancia magnética o incapacidad para cooperar con el examen de resonancia magnética;
11. Insuficiencia cardíaca congestiva de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) Clase III o IV;
12. Enfermedad cardiovascular aterosclerótica dentro de los 6 meses previos al cribado;
13. Eventos cardiovasculares o cerebrovasculares mayores dentro de los 6 meses previos al cribado;
14. Arritmia grave dentro de los 3 meses previos al cribado;
15. Antecedentes o actual síndrome nefrótico, enfermedad hepática grave, síndrome de Cushing u otras enfermedades que afecten significativamente los niveles de lípidos sanguíneos;
16. Antecedentes o actual hipertiroidismo o hipotiroidismo.