Første-inntil-menneske-studie av ISH0688: Sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og farmakodynamikk

Inklusjonskriterier:

1. Kvinnelige deltakere:

   • Ikke i fruktbar alder: Inkludert kirurgisk sterilisering utført minst 6 uker før screening (med dokumentert registrering av bilateral tubaligatur, bilateral salpingektomi, hysterektomi eller bilateral ooforektomi), eller postmenopausal med kontinuerlig amenoré i ≥12 måneder; eller
   • I fruktbar alder: Må ikke være gravid eller ammende, og må samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon fra 30 dager før første dosering gjennom hele studien og i 6 måneder etter siste dose;
   • Serum β-human koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultater må være negative ved både screening og baseline-besøk;
2. Mannlige deltakere med kvinnelige partnere i fruktbar alder må samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon fra 30 dager før første dosering gjennom hele studien og i 6 måneder etter siste dose;
3. Mannlige deltakere må ikke ha planer om å donere sæd fra tidspunktet for informert samtykkeinngivelse til 6 måneder etter studiens avslutning; kvinnelige deltakere må ikke ha planer om å donere egg fra tidspunktet for informert samtykkeinngivelse til 6 måneder etter studiens avslutning;
4. Alle deltakere må kunne forstå prosedyrene og metodene i denne studien, være villige til å strengt følge klinisk studieprotokoll for å fullføre denne studien, og frivillig signere informert samtykkeskjemaet.

Ytterligere inklusjonskriterier for Del 1:

1. Mannlige eller kvinnelige deltakere i alderen 18 til 65 år (inkludert);
2. Mannlig kroppsvekt ≥50,0 kg, kvinnelig kroppsvekt ≥45,0 kg, med kroppsmasseindeks (BMI) ≥19,0 og <28,0 kg/m²;
3. Faste triglyserider (TG) <2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Omfattende vitale tegn, fysisk undersøkelse, 12-leds elektrokardiogram (EKG), røntgen av brystkassen, abdominal ultralyd og laboratorietester (fullstendig blodtelling, blodbiokjemi, urinanalyse, avføringsrutine, koagulasjonsfunksjon, skjoldbruskkjertelfunksjon) viser ingen unormale funn eller kun mindre unormale funn som vurderes av forskeren til å være uten klinisk betydning. For klinisk signifikante unormale laboratoriefunn kan det utføres ny testing innen en uke hvis det foreligger en klar og rimelig begrunnelse, og retestresultatene vil bli brukt til å bestemme deltakernes egnethet.

Ytterligere inklusjonskriterier for screeningsperioden i Del 2:

1. Mannlige eller kvinnelige deltakere i alderen 18 til 75 år (inkludert);
2. Mannlig kroppsvekt ≥50,0 kg, kvinnelig kroppsvekt ≥45,0 kg, med kroppsmasseindeks (BMI) i området 19,0 til 45,0 kg/m² (inkludert);
3. Lipidnivåer ved screening eller innen 1 uke før screening (på dette stedet) oppfyller: faste TG ≥2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Bruk av lipidsenkende medisiner innen 28 dager før screening må oppfylle følgende kriterier: For TG <5,7 mmol/L (500 mg/dL): ingen bruk av lipidsenkende medisiner eller mottar stabil dose lipidsenkende behandling i ≥28 dager; For TG ≥5,7 mmol/L (500 mg/dL): må først motta stabil dose lipidsenkende behandling i ≥28 dager; (Lipidsenkende behandling: niacin, reseptbelagt fiskolje, fibrater, statiner, kolesterolabsorpsjonshemmere, etc.; PCSK9-hemmere krever 6 måneders stabilitet før screening);
5. Ved screening, leverfettinnhold (LFC) vurdert med MRI-PDFF ≥8% i noen deltakere;
6. Kan akseptere terapeutiske livsstilsintervensjoner i samsvar med lokale standarder og opprettholde stabil livsstil gjennom hele studieperioden, unngå alkohol inntak og anstrengende trening innen 48 timer før hvert besøk.

Ytterligere inklusjonskriterier for dobbeltblind behandlingsperiode i Del 2:

1. Oppfyller alle inklusjonskriterier og oppfyller ikke noen eksklusjonskriterier under screeningsperioden;
2. Gjennomgår terapeutiske livsstilsintervensjoner under innledningsperioden, opprettholder stabil livsstil, og vurderes av forskeren som i stand til å følge protokollen for å motta studiebehandling og fullføre andre kliniske prøveprosedyrer;
3. To TG-tester under innledningsperioden med et intervall på ≥7 dager, med gjennomsnittet av de 2 TG-verdiene oppfyller 2,3 mmol/L (200 mg/dL) ≤ faste TG < 11,3 mmol/L (1000 mg/dL);
4. Siste TG-test er innen 7 dager før første dosering (D1).

Eksklusjonskriterier:

1. Deltakere med nåværende allergiske sykdommer, historikk med allergi mot terapeutiske eller diagnostiske proteinprodukter, eller allergi mot to eller flere legemidler og/eller ikke-legemiddelfaktorer;
2. Deltakere med historikk med ondartede svulster (uavhengig av helbredelsesstatus, unntatt basalcellekarsinom, planocellulært hudkreft og cervixcarcinoma in situ);
3. Deltakere med positive resultater for en eller flere av følgende: hepatitt B overflateantigen (HBsAg), hepatitt C virus antistoff (HCV-Ab), humant immunsviktvirus antistoff (HIV-Ab), eller serum treponema pallidum antistoff (TP-Ab) (hvis HBsAg positiv, må også ha positiv HBV-DNA; hvis HCV-Ab positiv, må også ha positiv HCV-RNA);
4. Deltakere med alvorlig traume eller kirurgisk historikk innen 6 måneder før screening; eller deltakere som planlegger å gjennomgå kirurgi (inkludert kosmetisk kirurgi, tannkirurgi og munnkirurgi, etc.) under prøveperioden;
5. Deltakere med kroppsvektendring ≥5% innen 3 måneder før screening (selvrapportert), eller bruk av andre medisiner/behandlinger for vektreduksjon innen 1 måned før screening eller planlagt under studieperioden;
6. Deltakere med historikk med hyppige ortohypotensjon episoder innen 6 måneder før screening;
7. Deltakere med historikk med kronisk pankreatitt eller akutt pankreatitt anfall innen 1 år før screening;
8. Deltakere med galleblærehistorikk og symptomer (slik som: felles gallekanal stein, multiple galleblæresteiner, etc., med mindre kolecystektomi utført og ≥6 måneder siden operasjon);
9. Deltakere med alkohol inntak >14 enheter per uke innen 3 måneder før screening (1 alkoholenhet = 360 mL øl, 150 mL vin, eller 45 mL brennevin med 40% alkoholinnhold), eller positiv alkohol pustetest (ved baseline);
10. Narkotikamisbrukere eller deltakere som bruker myke stoffer (f.eks. marihuana) innen 3 måneder før screening eller harde stoffer (f.eks. kokain, fencyclidin, etc.) innen 1 år før screening, eller positiv narkotikamisbruk screening (morfin, ketamin, tetrahydrocannabinolsyre, metamfetamin, methylenedioxymethamfetamin, kokain);
11. Deltakere som har brukt produkter rettet mot FGF21 innen 1 år før screening, slik som BIO89-100, DR10624, etc.;
12. Deltakere med historikk med vaksinering innen 3 måneder før screening, eller planlegger å motta vaksinering under prøveperioden;
13. Deltakere som deltok i noen annen klinisk prøve av legemidler eller medisinske enheter innen 3 måneder før screening (unntatt de som ikke brukte undersøkelseslegemidler/medisinske enheter); eller deltakere innen 5 halveringstider av et legemiddel (hvis 5 halveringstider av undersøkelseslegemidlet overstiger 3 måneder);
14. Deltakere som donerte blod eller opplevde massivt blodtap (>400 mL, ekskludert kvinnelig menstruasjonsperiode) eller mottok blodoverføring eller blodprodukter innen 3 måneder før screening, eller deltakere som planlegger å donere blod under prøveperioden;
15. Deltakere med alvorlig infeksjon innen 3 måneder før screening, inkludert men ikke begrenset til: alvorlig lungebetennelse, lungeabscess, hjernehinnebetennelse, cellulitt, etc., vurdert av forskeren som uegnet for deltakelse i denne prøven;
16. Deltakere med anstrengende trening under prøveperioden, eller betydelige endringer i trening eller kostvaner;
17. Historikk med nåleskrekk eller blodskrekk, eller manglende evne til å tolerere venepunksjon;
18. Deltakere med dermatitt eller unormal hudtilstand på eller rundt administreringsstedet;
19. Deltakere som forskeren vurderer som uegnet for deltakelse i denne studien av noen annen grunn.

Ytterligere eksklusjonskriterier i Del 1:

1. Unormale vitale tegn ved screening i en eller flere parametere, eller unormalt 12-leds elektrokardiogram, eller klinisk signifikant unormal fysisk undersøkelse funn;
2. Klinisk signifikant unormale laboratoriefunn som oppfyller følgende kriterier: alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), eller totalt bilirubin (TBIL) >1,5×ULN; estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) <90 mL/min/1,73m²;
3. Tilstedeværelse av alvorlige, progressive eller ukontrollerte sykdommer, inkludert men ikke begrenset til immunsystem, endokrine system, hematologisk system, urinveissystem, hepatobiliært system, respiratorisk system, nervesystem, psykiatrisk system, kardiovaskulært system, eller fordøyelsessystem lidelser, som i forskerens vurdering vil øke risikoen for deltakeren ved å delta i denne studien;
4. Bruk av noen reseptbelagte legemidler, reseptfrie legemidler, patentert kinesisk medisin, eller urtemedisiner innen 14 dager eller 5 halveringstider før screening (avhengig av hva som er lengst) (ekskludert orale prevensjonsmidler, paracetamol og ibuprofen);
5. Røyking av mer enn 5 sigaretter per dag i gjennomsnitt innen 3 måneder før screening;
6. Overdreven konsum av te, kaffe eller koffeinholdige drikker innen 3 måneder før screening (mer enn 8 kopper per dag av tilsvarende drikker, 1 kopp = 250 mL), eller konsum av noen koffeinholdig mat eller drikker (slik som kaffe, sterk te, sjokolade, cola, etc.) innen 48 timer før første dosering.

Ytterligere eksklusjonskriterier i Del 2:

1. Kjent diagnose av familiært kylomikronemi syndrom (FCS) (Fredrickson Type I), apolipoprotein C-II mangel, eller familiær dysbetalipoproteinemi (Fredrickson Type III); eller sterk mistanke om noen av de ovennevnte 3 tilstandene;
2. Kroppsvekt reduksjon ≥5% fra screeningsperioden til før mottak av dobbeltblind behandling;
3. Klinisk signifikant unormalt 12-leds elektrokardiogram (EKG) ved screening;
4. Klinisk signifikant unormale laboratoriefunn som oppfyller følgende kriterier: alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) >3,0×ULN, totalt bilirubin (TBIL) >2,0×ULN, kreatinkinase (CK) >1,5×ULN; kreatinin (Cr) >176 μmol/L og/eller estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) <60 mL/min/1,73m²; hemoglobin <110 g/L (menn) eller <100 g/L (kvinner); trombocytter (PLT) <60×10⁹/L; tyreoideastimulerende hormon (TSH) <nedre normalgrense (LLN) eller >1,5×ULN; serum amylase eller lipase >2,0×ULN;
5. Type 1 diabetes mellitus; eller nylig diagnostisert Type 2 diabetes mellitus innen 3 måneder; eller dårlig kontrollert Type 2 diabetes mellitus (HbA1c ≥9,5%); eller Type 2 diabetes mellitus med alvorlige komplikasjoner; eller manglende evne til å opprettholde stabil dose av blodsukkersenkende midler i ≥3 måneder før screening;
6. Ukontrollert eller dårlig kontrollert hypertensjon ved screening: hvile sittende systolisk blodtrykk (SBP) ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥100 mmHg; eller manglende evne til å opprettholde stabil dose av antihypertensive midler i ≥3 måneder før screening;
7. Bruk (≥3 dager) av andre legemidler som signifikant påvirker blodlipider fra 28 dager før screening gjennom hele prøveperioden (ekskludert lipidsenkende legemidler spesifisert i Inklusjonskriterium 4), inkludert patentert kinesisk medisin som inneholder statin komponenter, og andre legemidler og helsekosttilskudd med lipidsenkende effekt;
8. Tilstedeværelse av andre alvorlige, progressive eller ukontrollerte sykdommer i tillegg til T2DM, hypertensjon og dyslipidemi, inkludert men ikke begrenset til immunsystem, endokrine system, hematologisk system, urinveissystem, hepatobiliært system, respiratorisk system, nervesystem, psykiatrisk system, kardiovaskulært system, eller fordøyelsessystem lidelser, som i forskerens vurdering vil øke risikoen for deltakeren ved å delta i denne studien;
9. Deltakere som, i forskerens vurdering, krever systemisk kortikosteroidbehandling under studieperioden på grunn av komorbiditeter, eller som har mottatt kontinuerlig eller kumulativ systemisk kortikosteroidbehandling i mer enn 14 dager innen 6 måneder før screening (stabil dose inhalert eller topisk kortikosteroider er tillatt);
10. Tilstedeværelse av kontraindikasjoner for MR-undersøkelse eller manglende evne til å samarbeide med MR-undersøkelse;
11. New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt;
12. Aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom innen 6 måneder før screening;
13. Store kardiovaskulære eller cerebrovaskulære hendelser innen 6 måneder før screening;
14. Alvorlig arytmi innen 3 måneder før screening;
15. Historikk med eller nåværende nefrotisk syndrom, alvorlig leversykdom, Cushings syndrom, eller andre sykdommer som signifikant påvirker blodlipidnivåer;
16. Historikk med eller nåværende hyperthyreose eller hypothyreose.