Studio di Prima Sperimentazione Umana di ISH0688: Sicurezza, Tollerabilità, Farmacocinetica e Farmacodinamica

Criteri di inclusione:

1. Soggetti di sesso femminile:

   • Non in età fertile: Comprende sterilizzazione chirurgica eseguita almeno 6 settimane prima dello screening (con documentazione di legatura tubarica bilaterale, salpingectomia bilaterale, isterectomia o ovariectomia bilaterale), o in post-menopausa con amenorrea continua per ≥12 mesi; oppure
   • In età fertile: Non devono essere in gravidanza o allattamento, e devono acconsentire a utilizzare un'adeguata contraccezione da 30 giorni prima della prima somministrazione per tutta la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose;
   • I risultati del test di gravidanza sierico per β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) devono essere negativi sia allo screening che alle visite basali;
2. I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono acconsentire a utilizzare un'adeguata contraccezione da 30 giorni prima della prima somministrazione per tutta la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose;
3. I soggetti di sesso maschile non devono avere in programma di donare sperma dal momento della firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo il completamento dello studio; i soggetti di sesso femminile non devono avere in programma di donare ovociti dal momento della firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo il completamento dello studio;
4. Tutti i soggetti devono essere in grado di comprendere le procedure e i metodi di questo studio, essere disposti a rispettare rigorosamente il protocollo dello studio clinico per completare questo studio e firmare volontariamente il modulo di consenso informato.

Criteri di inclusione aggiuntivi per la Parte 1:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 65 anni (inclusi);
2. Peso corporeo maschile ≥50,0 kg, peso corporeo femminile ≥45,0 kg, con indice di massa corporea (BMI) ≥19,0 e <28,0 kg/m²;
3. Trigliceridi a digiuno (TG) <2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Parametri vitali completi, esame fisico, elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG), radiografia del torace, ecografia addominale ed esami di laboratorio (emocromo completo, biochimica ematica, analisi delle urine, esame delle feci, funzionalità coagulativa, funzionalità tiroidea) che non mostrino anomalie o solo anomalie minori giudicate dallo sperimentatore come prive di significato clinico. Per risultati di laboratorio anomali clinicamente significativi, può essere eseguito un nuovo test entro una settimana se esiste una giustificazione chiara e ragionevole, e i risultati del nuovo test verranno utilizzati per determinare l'idoneità del soggetto.

Criteri di inclusione aggiuntivi durante il periodo di screening per la Parte 2:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi);
2. Peso corporeo maschile ≥50,0 kg, peso corporeo femminile ≥45,0 kg, con indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19,0 e 45,0 kg/m² (inclusi);
3. Livelli lipidici allo screening o entro 1 settimana prima dello screening (in questo sito) che soddisfino: trigliceridi a digiuno (TG) ≥2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. L'uso di farmaci ipolipemizzanti entro 28 giorni prima dello screening deve soddisfare i seguenti criteri: Per TG <5,7 mmol/L (500 mg/dL): nessun uso di farmaci ipolipemizzanti o ricezione di terapia ipolipemizzante a dose stabile per ≥28 giorni; Per TG ≥5,7 mmol/L (500 mg/dL): deve prima ricevere terapia ipolipemizzante a dose stabile per ≥28 giorni; (Terapia ipolipemizzante: niacina, olio di pesce di grado farmaceutico, fibrati, statine, inibitori dell'assorbimento del colesterolo, ecc.; gli inibitori di PCSK9 richiedono 6 mesi di stabilità prima dello screening);
5. Allo screening, contenuto di grasso epatico (LFC) valutato mediante MRI-PDFF ≥8% in alcuni partecipanti;
6. In grado di accettare interventi terapeutici sullo stile di vita coerenti con gli standard locali e mantenere uno stile di vita stabile per tutta la durata dello studio, evitando il consumo di alcol e l'esercizio fisico intenso entro 48 ore prima di ogni visita.

Criteri di inclusione aggiuntivi durante il periodo di trattamento in doppio cieco per la Parte 2:

1. Soddisfare tutti i criteri di inclusione e non soddisfare alcun criterio di esclusione durante il periodo di screening;
2. Sottoporsi a interventi terapeutici sullo stile di vita durante il periodo di lead-in, mantenere uno stile di vita stabile ed essere giudicati dallo sperimentatore come capaci di rispettare il protocollo per ricevere il trattamento dello studio e completare le altre procedure della sperimentazione clinica;
3. Due test dei TG durante il periodo di lead-in con un intervallo di ≥7 giorni, con la media dei 2 valori di TG che soddisfi 2,3 mmol/L (200 mg/dL) ≤ trigliceridi a digiuno (TG) < 11,3 mmol/L (1000 mg/dL);
4. L'ultimo test dei TG è entro 7 giorni prima della prima somministrazione (D1).

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con malattie allergiche attuali, storia di allergia a prodotti proteici terapeutici o diagnostici, o allergia a due o più farmaci e/o fattori non farmacologici;
2. Soggetti con storia di tumori maligni (indipendentemente dallo stato di guarigione, ad eccezione del carcinoma basocellulare, del carcinoma squamocellulare della pelle e del carcinoma cervicale in situ);
3. Soggetti con risultati positivi per uno o più dei seguenti: antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpo del virus dell'epatite C (HCV-Ab), anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-Ab) o anticorpo sierico del treponema pallido (TP-Ab) (se HBsAg positivo, deve anche avere HBV-DNA positivo; se HCV-Ab positivo, deve anche avere HCV-RNA positivo);
4. Soggetti con trauma grave o storia chirurgica entro 6 mesi prima dello screening; o soggetti che pianificano di sottoporsi a intervento chirurgico (inclusi chirurgia estetica, chirurgia dentale e chirurgia orale, ecc.) durante il periodo di prova;
5. Soggetti con variazione di peso ≥5% entro 3 mesi prima dello screening (autodichiarato), o uso di altri farmaci/trattamenti per la riduzione del peso entro 1 mese prima dello screening o pianificati durante il periodo di studio;
6. Soggetti con storia di episodi frequenti di ipotensione ortostatica entro 6 mesi prima dello screening;
7. Soggetti con storia di pancreatite cronica o attacco di pancreatite acuta entro 1 anno prima dello screening;
8. Soggetti con storia e sintomi della cistifellea (come: calcoli del coledoco, calcoli multipli della cistifellea, ecc., a meno che non sia stata eseguita colecistectomia e siano trascorsi ≥6 mesi dall'intervento);
9. Soggetti con consumo di alcol >14 unità alla settimana entro 3 mesi prima dello screening (1 unità di alcol = 360 mL di birra, 150 mL di vino o 45 mL di superalcolici con contenuto alcolico del 40%), o test del respiro per alcol positivo (al basale);
10. Tossicodipendenti o soggetti che utilizzano droghe leggere (es. marijuana) entro 3 mesi prima dello screening o droghe pesanti (es. cocaina, fenciclidina, ecc.) entro 1 anno prima dello screening, o screening per abuso di droghe positivo (morfina, ketamina, acido tetraidrocannabinolico, metanfetamina, metilendiossimetanfetamina, cocaina);
11. Soggetti che hanno utilizzato prodotti mirati a FGF21 entro 1 anno prima dello screening, come BIO89-100, DR10624, ecc.;
12. Soggetti con storia di vaccinazione entro 3 mesi prima dello screening, o che pianificano di ricevere vaccinazioni durante il periodo di prova;
13. Soggetti che hanno partecipato a qualsiasi altra sperimentazione clinica di farmaci o dispositivi medici entro 3 mesi prima dello screening (eccetto coloro che non hanno utilizzato farmaci/dispositivi medici sperimentali); o soggetti entro 5 emivite di un farmaco (se 5 emivite del farmaco sperimentale superano 3 mesi);
14. Soggetti che hanno donato sangue o hanno subito una massiccia perdita di sangue (>400 mL, escluso il periodo mestruale femminile) o hanno ricevuto trasfusioni di sangue o prodotti ematici entro 3 mesi prima dello screening, o soggetti che pianificano di donare sangue durante il periodo di prova;
15. Soggetti con infezione grave entro 3 mesi prima dello screening, inclusi ma non limitati a: polmonite grave, ascesso polmonare, meningite, cellulite, ecc., giudicati dallo sperimentatore come non idonei a partecipare a questa prova;
16. Soggetti che svolgono esercizio fisico intenso durante il periodo di prova, o con cambiamenti significativi nelle abitudini di esercizio o alimentari;
17. Storia di fobia degli aghi o fobia del sangue, o incapacità di tollerare la venipuntura;
18. Soggetti con dermatite o condizioni cutanee anomale nel sito di somministrazione o nelle sue vicinanze;
19. Soggetti che lo sperimentatore ritiene non idonei a partecipare a questo studio per qualsiasi altro motivo.

Criteri di esclusione aggiuntivi nella Parte 1:

1. Parametri vitali anomali allo screening in uno o più parametri, o elettrocardiogramma a 12 derivazioni anormale, o risultati dell'esame fisico anomali clinicamente significativi;
2. Risultati di laboratorio anomali clinicamente significativi che soddisfano i seguenti criteri: alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o bilirubina totale (TBIL) >1,5×ULN; velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <90 mL/min/1,73m²;
3. Presenza di malattie gravi, progressive o incontrollate, incluse ma non limitate a disturbi del sistema immunitario, endocrino, ematologico, urinario, epatobiliare, respiratorio, nervoso, psichiatrico, cardiovascolare o digestivo, che a giudizio dello sperimentatore aumenterebbero il rischio per il soggetto partecipando a questo studio;
4. Uso di qualsiasi farmaco da prescrizione, farmaco da banco, medicinali tradizionali cinesi o erbe medicinali entro 14 giorni o 5 emivite prima dello screening (a seconda di quale sia più lungo) (esclusi contraccettivi orali, paracetamolo e ibuprofene);
5. Fumare più di 5 sigarette al giorno in media entro 3 mesi prima dello screening;
6. Consumo eccessivo di tè, caffè o bevande contenenti caffeina entro 3 mesi prima dello screening (più di 8 tazze al giorno delle corrispondenti bevande, 1 tazza = 250 mL), o consumo di qualsiasi alimento o bevanda contenente caffeina (come caffè, tè forte, cioccolato, cola, ecc.) entro 48 ore prima della prima somministrazione.

Criteri di esclusione aggiuntivi nella Parte 2:

1. Diagnosi nota di sindrome da chilomicronemia familiare (FCS) (tipo I di Fredrickson), deficienza di apolipoproteina C-II o disbetalipoproteinemia familiare (tipo III di Fredrickson); o forte sospetto di una qualsiasi delle suddette 3 condizioni;
2. Diminuzione del peso corporeo ≥5% dal periodo di screening fino a prima di ricevere il trattamento in doppio cieco;
3. Anomalie clinicamente significative dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) allo screening;
4. Risultati di laboratorio anomali clinicamente significativi che soddisfano i seguenti criteri: alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) >3,0×ULN, bilirubina totale (TBIL) >2,0×ULN, creatinchinasi (CK) >1,5×ULN; creatinina (Cr) >176 μmol/L e/o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 mL/min/1,73m²; emoglobina <110 g/L (maschi) o <100 g/L (femmine); conta piastrinica (PLT) <60×10⁹/L; ormone tireostimolante (TSH) <limite inferiore del normale (LLN) o >1,5×ULN; amilasi sierica o lipasi >2,0×ULN;
5. Diabete mellito di tipo 1; o diabete mellito di tipo 2 di nuova diagnosi entro 3 mesi; o diabete mellito di tipo 2 scarsamente controllato (HbA1c ≥9,5%); o diabete mellito di tipo 2 con gravi complicazioni; o mancato mantenimento di una dose stabile di agenti ipoglicemizzanti per ≥3 mesi prima dello screening;
6. Ipertensione non controllata o scarsamente controllata allo screening: pressione sanguigna sistolica (SBP) a riposo seduto ≥160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica (DBP) ≥100 mmHg; o mancato mantenimento di una dose stabile di agenti antipertensivi per ≥3 mesi prima dello screening;
7. Uso (≥3 giorni) di altri farmaci che influenzano significativamente i lipidi ematici da 28 giorni prima dello screening per tutto il periodo di prova (esclusi i farmaci ipolipemizzanti specificati nel Criterio di Inclusione 4), inclusi medicinali tradizionali cinesi contenenti componenti statiniche, e altri farmaci e integratori con effetti ipolipemizzanti;
8. Presenza di altre malattie gravi, progressive o incontrollate oltre al T2DM, ipertensione e dislipidemia, incluse ma non limitate a disturbi del sistema immunitario, endocrino, ematologico, urinario, epatobiliare, respiratorio, nervoso, psichiatrico, cardiovascolare o digestivo, che a giudizio dello sperimentatore aumenterebbero il rischio per il soggetto partecipando a questo studio;
9. Soggetti che, nella valutazione dello sperimentatore, richiedono terapia corticosteroidea sistemica durante il periodo di studio a causa di comorbidità, o che hanno ricevuto terapia corticosteroidea sistemica continua o cumulativa per più di 14 giorni entro 6 mesi prima dello screening (sono consentiti corticosteroidi inalatori o topici a dose stabile);
10. Presenza di controindicazioni all'esame MRI o incapacità di collaborare con l'esame MRI;
11. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA);
12. Malattia cardiovascolare aterosclerotica entro 6 mesi prima dello screening;
13. Eventi cardiovascolari o cerebrovascolari maggiori entro 6 mesi prima dello screening;
14. Aritmia grave entro 3 mesi prima dello screening;
15. Storia o presenza attuale di sindrome nefrosica, malattia epatica grave, sindrome di Cushing o altre malattie che influenzano significativamente i livelli lipidici ematici;
16. Storia o presenza attuale di ipertiroidismo o ipotiroidismo.