První studie na lidech s ISH0688: Bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika a farmakodynamika

Kritéria pro zařazení:

1. Ženské subjekty:

   • Neplodné: včetně chirurgické sterilizace provedené nejméně 6 týdnů před screeningem (s doloženými záznamy o oboustranné ligaci vejcovodů, oboustranné salpingektomii, hysterektomii nebo oboustranné ooforektomii), nebo postmenopauzální s kontinuální amenoreou po dobu ≥12 měsíců; nebo
   • Plodné: nesmí být těhotné nebo kojit a musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od 30 dnů před prvním podáním po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce;
   • Výsledky těhotenského testu na sérový β-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) musí být negativní při screeningu i na vstupním vyšetření;
2. Mužské subjekty s plodnými ženskými partnery musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od 30 dnů před prvním podáním po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce;
3. Mužské subjekty nesmí plánovat darování spermií od podepsání informovaného souhlasu až do 6 měsíců po ukončení studie; ženské subjekty nesmí plánovat darování vajíček od podepsání informovaného souhlasu až do 6 měsíců po ukončení studie;
4. Všechny subjekty musí být schopny porozumět postupům a metodám této studie, být ochotny přísně dodržovat protokol klinického hodnocení k dokončení této studie a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu.

Další kritéria pro zařazení pro Část 1:

1. Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18 až 65 let (včetně);
2. Hmotnost mužů ≥50,0 kg, hmotnost žen ≥45,0 kg, s indexem tělesné hmotnosti (BMI) ≥19,0 a <28,0 kg/m²;
3. Hladiny triglyceridů nalačno (TG) <2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Komplexní vitální funkce, fyzikální vyšetření, 12-svodový elektrokardiogram (EKG), rentgen hrudníku, ultrazvuk břicha a laboratorní testy (kompletní krevní obraz, biochemie krve, vyšetření moči, vyšetření stolice, funkce srážlivosti krve, funkce štítné žlázy) nevykazují žádné abnormality nebo pouze drobné abnormality, které podle posouzení zkoušejícího nemají klinický význam. Pro klinicky významné abnormální laboratorní nálezy může být v případě jasného a rozumného odůvodnění provedeno přeměření do jednoho týdne a výsledky přeměření budou použity k určení způsobilosti subjektu.

Další kritéria pro zařazení v screeningovém období pro Část 2:

1. Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18 až 75 let (včetně);
2. Hmotnost mužů ≥50,0 kg, hmotnost žen ≥45,0 kg, s indexem tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 19,0 až 45,0 kg/m² (včetně);
3. Hladiny lipidů při screeningu nebo do 1 týdne před screeningem (na tomto místě) splňují: triglyceridy nalačno ≥2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Užívání hypolipidemik do 28 dnů před screeningem musí splňovat následující kritéria: Pro TG <5,7 mmol/L (500 mg/dL): žádné užívání hypolipidemik nebo stabilní dávka hypolipidemické léčby po dobu ≥28 dnů; Pro TG ≥5,7 mmol/L (500 mg/dL): musí nejprve dostávat stabilní dávku hypolipidemické léčby po dobu ≥28 dnů; (Hypolipidemická léčba: niacin, rybí olej na předpis, fibráty, statiny, inhibitory absorpce cholesterolu atd.; inhibitory PCSK9 vyžadují 6 měsíců stability před screeningem);
5. Při screeningu obsah jaterního tuku (LFC) hodnocený pomocí MRI-PDFF ≥8 % u některých účastníků;
6. Schopnost přijmout terapeutické intervence životního stylu v souladu s místními standardy a udržovat stabilní životní styl po celou dobu studie, vyhýbat se konzumaci alkoholu a namáhavému cvičení do 48 hodin před každou návštěvou.

Další kritéria pro zařazení v období dvojitě zaslepené léčby pro Část 2:

1. Splnit všechna kritéria pro zařazení a nesplnit žádná vylučovací kritéria během screeningového období;
2. Podstoupit terapeutickou intervenci životního stylu během úvodního období, udržovat stabilní životní styl a být podle posouzení zkoušejícího schopen dodržovat protokol k přijetí studijní léčby a dokončení dalších postupů klinického hodnocení;
3. Dvě vyšetření TG během úvodního období s intervalem ≥7 dnů, s průměrem 2 hodnot TG splňujícím 2,3 mmol/L (200 mg/dL) ≤ triglyceridy nalačno < 11,3 mmol/L (1000 mg/dL);
4. Poslední vyšetření TG je do 7 dnů před prvním podáním (D1).

Vylučovací kritéria:

1. Subjekty s aktuálními alergickými onemocněními, anamnézou alergie na terapeutické nebo diagnostické proteinové produkty nebo alergií na dva nebo více léků a/nebo nefarmakologických faktorů;
2. Subjekty s anamnézou maligních nádorů (bez ohledu na stav vyléčení, kromě bazocelulárního karcinomu, dlaždicobuněčného karcinomu kůže a karcinomu děložního hrdla in situ);
3. Subjekty s pozitivními výsledky jednoho nebo více z následujících: povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV-Ab), protilátky proti lidskému viru imunodeficience (HIV-Ab) nebo sérové protilátky proti Treponema pallidum (TP-Ab) (pokud je HBsAg pozitivní, musí být také pozitivní HBV-DNA; pokud je HCV-Ab pozitivní, musí být také pozitivní HCV-RNA);
4. Subjekty s těžkým traumatem nebo chirurgickou anamnézou do 6 měsíců před screeningem; nebo subjekty plánující chirurgický zákrok (včetně kosmetické chirurgie, zubní chirurgie a orální chirurgie atd.) během období hodnocení;
5. Subjekty se změnou tělesné hmotnosti ≥5 % do 3 měsíců před screeningem (deklarováno), nebo užíváním jiných léků/terapií na snížení hmotnosti do 1 měsíce před screeningem nebo plánovaných během období studie;
6. Subjekty s anamnézou častých epizod ortostatické hypotenze do 6 měsíců před screeningem;
7. Subjekty s anamnézou chronické pankreatitidy nebo ataky akutní pankreatitidy do 1 roku před screeningem;
8. Subjekty s anamnézou žlučníku a příznaky (jako: kameny společného žlučovodu, mnohočetné žlučníkové kameny atd., pokud nebyla provedena cholecystektomie a od operace uplynulo ≥6 měsíců);
9. Subjekty s konzumací alkoholu >14 jednotek týdně do 3 měsíců před screeningem (1 jednotka alkoholu = 360 ml piva, 150 ml vína nebo 45 ml destilátu s 40% obsahem alkoholu), nebo pozitivním dechovým testem na alkohol (na vstupním vyšetření);
10. Uživatelé drog nebo subjekty užívající měkké drogy (např. marihuanu) do 3 měsíců před screeningem nebo tvrdé drogy (např. kokain, fencyklidin atd.) do 1 roku před screeningem, nebo pozitivní screening na zneužívání drog (morfin, ketamin, kyselina tetrahydrokanabinová, metamfetamin, methylendioxymethamfetamin, kokain);
11. Subjekty, které použily přípravky cílené na FGF21 do 1 roku před screeningem, jako je BIO89-100, DR10624 atd.;
12. Subjekty s anamnézou očkování do 3 měsíců před screeningem, nebo plánující očkování během období hodnocení;
13. Subjekty, které se účastnily jakéhokoli jiného klinického hodnocení léků nebo zdravotnických prostředků do 3 měsíců před screeningem (kromě těch, které nepoužily zkoumané léky/zdravotnické prostředky); nebo subjekty do 5 poločasů rozpadu léku (pokud 5 poločasů rozpadu zkoumaného léku překročí 3 měsíce);
14. Subjekty, které darovaly krev nebo utrpěly masivní ztrátu krve (>400 ml, s výjimkou ženského menstruačního období) nebo obdržely transfuzi krve nebo krevní produkty do 3 měsíců před screeningem, nebo subjekty plánující darovat krev během období hodnocení;
15. Subjekty s těžkou infekcí do 3 měsíců před screeningem, včetně, ale ne omezeno na: těžkou pneumonii, plicní absces, meningitidu, celulitidu atd., podle posouzení zkoušejícího nevhodné pro účast v tomto hodnocení;
16. Subjekty s namáhavým cvičením během období hodnocení, nebo s významnými změnami v pohybových nebo stravovacích návycích;
17. Anamnéza fobie z jehel nebo krve, nebo neschopnost snášet venepunkci;
18. Subjekty s dermatitidou nebo abnormálními kožními stavy v místě podání nebo v jeho okolí;
19. Subjekty, které zkoušející považuje za nevhodné pro účast v této studii z jakéhokoli jiného důvodu.

Další vylučovací kritéria v Části 1:

1. Abnormální vitální funkce při screeningu v jednom nebo více parametrech, nebo abnormální 12-svodový elektrokardiogram, nebo klinicky významné abnormální nálezy fyzikálního vyšetření;
2. Klinicky významné abnormální laboratorní nálezy splňující následující kritéria: alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) nebo celkový bilirubin (TBIL) >1,5×ULN; odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) <90 ml/min/1,73m²;
3. Přítomnost závažných, progresivních nebo nekontrolovaných onemocnění, včetně, ale ne omezeno na poruchy imunitního systému, endokrinního systému, hematologického systému, močového systému, hepatobiliárního systému, dýchacího systému, nervového systému, psychiatrického systému, kardiovaskulárního systému nebo trávicího systému, která by podle posouzení zkoušejícího zvýšila riziko pro subjekt účastí v této studii;
4. Užívání jakýchkoli léků na předpis, volně prodejných léků, tradičních čínských léků nebo bylinných přípravků do 14 dnů nebo 5 poločasů rozpadu před screeningem (podle toho, co je delší) (s výjimkou perorálních kontraceptiv, paracetamolu a ibuprofenu);
5. Kouření více než 5 cigaret denně v průměru do 3 měsíců před screeningem;
6. Nadměrná konzumace čaje, kávy nebo nápojů obsahujících kofein do 3 měsíců před screeningem (více než 8 šálků denně odpovídajících nápojů, 1 šálek = 250 ml), nebo konzumace jakéhokoli jídla nebo nápojů obsahujících kofein (jako je káva, silný čaj, čokoláda, kola atd.) do 48 hodin před prvním podáním.

Další vylučovací kritéria v Části 2:

1. Známá diagnóza familiárního chylomikronemického syndromu (FCS) (Fredricksonův typ I), deficitu apolipoproteinu C-II nebo familiární dysbetalipoproteinemie (Fredricksonův typ III); nebo silné podezření na některou z výše uvedených 3 podmínek;
2. Pokles tělesné hmotnosti ≥5 % od screeningového období do doby před zahájením dvojitě zaslepené léčby;
3. Klinicky významné abnormality 12-svodového elektrokardiogramu (EKG) při screeningu;
4. Klinicky významné abnormální laboratorní nálezy splňující následující kritéria: alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) >3,0×ULN, celkový bilirubin (TBIL) >2,0×ULN, kreatinkináza (CK) >1,5×ULN; kreatinin (Cr) >176 µmol/L a/nebo odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) <60 ml/min/1,73m²; hemoglobin <110 g/l (muži) nebo <100 g/l (ženy); počet krevních destiček (PLT) <60×10⁹/l; tyreotropní hormon (TSH) <dolní hranice normálu (LLN) nebo >1,5×ULN; sérová amyláza nebo lipáza >2,0×ULN;
5. Diabetes mellitus 1. typu; nebo nově diagnostikovaný diabetes mellitus 2. typu do 3 měsíců; nebo špatně kontrolovaný diabetes mellitus 2. typu (HbA1c ≥9,5 %); nebo diabetes mellitus 2. typu se závažnými komplikacemi; nebo selhání udržet stabilní dávku hypoglykemik po dobu ≥3 měsíců před screeningem;
6. Nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná hypertenze při screeningu: klidový systolický krevní tlak (SBP) vsedě ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥100 mmHg; nebo selhání udržet stabilní dávku antihypertenziv po dobu ≥3 měsíců před screeningem;
7. Užívání (≥3 dny) jiných léků významně ovlivňujících hladiny lipidů od 28 dnů před screeningem po celé období hodnocení (s výjimkou hypolipidemik uvedených v Kritériu pro zařazení 4), včetně tradičních čínských léků obsahujících statinové složky a jiných léků a doplňků stravy s hypolipidemickým účinkem;
8. Přítomnost dalších závažných, progresivních nebo nekontrolovaných onemocnění kromě T2DM, hypertenze a dyslipidemie, včetně, ale ne omezeno na poruchy imunitního systému, endokrinního systému, hematologického systému, močového systému, hepatobiliárního systému, dýchacího systému, nervového systému, psychiatrického systému, kardiovaskulárního systému nebo trávicího systému, která by podle posouzení zkoušejícího zvýšila riziko pro subjekt účastí v této studii;
9. Subjekty, které podle posouzení zkoušejícího vyžadují systémovou kortikosteroidní terapii během období studie kvůli přidruženým onemocněním, nebo které dostávaly kontinuální nebo kumulativní systémovou kortikosteroidní terapii po dobu více než 14 dnů do 6 měsíců před screeningem (stabilní dávka inhalačních nebo topických kortikosteroidů je povolena);
10. Přítomnost kontraindikací k vyšetření MRI nebo neschopnost spolupracovat při vyšetření MRI;
11. Kongestivní srdeční selhání Newyorské srdeční asociace (NYHA) třídy III nebo IV;
12. Aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění do 6 měsíců před screeningem;
13. Závažné kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhody do 6 měsíců před screeningem;
14. Těžká arytmie do 3 měsíců před screeningem;
15. Anamnéza nebo současný nefrotický syndrom, závažné jaterní onemocnění, Cushingův syndrom nebo jiná onemocnění významně ovlivňující hladiny lipidů;
16. Anamnéza nebo současná hypertyreóza nebo hypotyreóza.