ISH0688首次人体研究：安全性、耐受性、药代动力学和药效学

纳入标准：

1. 女性受试者：

   • 无生育能力者：包括筛选前至少6周进行过手术绝育（有双侧输卵管结扎、双侧输卵管切除术、子宫切除术或双侧卵巢切除术的书面记录），或已绝经且连续闭经≥12个月；或
   • 有生育能力者：不得怀孕或哺乳，且必须同意从首次给药前30天起至整个研究期间以及末次给药后6个月内使用充分的避孕措施；
   • 血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）妊娠试验结果在筛选期和基线访视时均必须为阴性；
2. 男性受试者若有生育能力的女性伴侣，必须同意从首次给药前30天起至整个研究期间以及末次给药后6个月内使用充分的避孕措施；
3. 男性受试者必须无计划从签署知情同意书时至研究结束后6个月内捐献精子；女性受试者必须无计划从签署知情同意书时至研究结束后6个月内捐献卵子；
4. 所有受试者必须能够理解本研究的研究流程和方法，愿意严格遵守临床研究方案以完成本研究，并自愿签署知情同意书。

第1部分的额外纳入标准：

1. 年龄在18至65岁（含）之间的男性或女性受试者；
2. 男性体重≥50.0 kg，女性体重≥45.0 kg，且体重指数（BMI）≥19.0且<28.0 kg/m²；
3. 空腹甘油三酯（TG）<2.3 mmol/L（200 mg/dL）；
4. 全面的生命体征、体格检查、12导联心电图（ECG）、胸部X光、腹部超声及实验室检查（全血细胞计数、血液生化、尿液分析、大便常规、凝血功能、甲状腺功能）显示无异常或仅有轻微异常，且经研究者判断无临床意义。对于有临床意义的异常实验室结果，如有明确合理的理由，可在一周内进行复测，复测结果将用于确定受试者资格。

第2部分筛选期的额外纳入标准：

1. 年龄在18至75岁（含）之间的男性或女性受试者；
2. 男性体重≥50.0 kg，女性体重≥45.0 kg，且体重指数（BMI）在19.0至45.0 kg/m²之间（含）；
3. 筛选时或筛选前1周内（在本中心）的血脂水平满足：空腹TG≥2.3 mmol/L（200 mg/dL）；
4. 筛选前28天内降脂药物的使用必须满足以下标准：对于TG<5.7 mmol/L（500 mg/dL）：未使用降脂药物或接受稳定剂量的降脂治疗≥28天；对于TG≥5.7 mmol/L（500 mg/dL）：必须首先接受稳定剂量的降脂治疗≥28天；（降脂治疗包括：烟酸、处方级鱼油、贝特类、他汀类、胆固醇吸收抑制剂等；PCSK9抑制剂需在筛选前稳定使用6个月）；
5. 筛选时，部分受试者通过MRI-PDFF评估的肝脏脂肪含量（LFC）≥8%；
6. 能够接受符合当地标准的治疗性生活方式干预，并在整个研究期间保持稳定的生活方式，每次访视前48小时内避免饮酒和剧烈运动。

第2部分双盲治疗期的额外纳入标准：

1. 满足筛选期的所有纳入标准且不符合任何排除标准；
2. 在导入期接受治疗性生活方式干预，保持稳定的生活方式，并经研究者判断能够遵守方案接受研究治疗并完成其他临床试验程序；
3. 导入期内的两次TG检测间隔≥7天，两次TG值的平均值满足2.3 mmol/L（200 mg/dL）≤空腹TG<11.3 mmol/L（1000 mg/dL）；
4. 末次TG检测在首次给药（D1）前7天内进行。

排除标准：

1. 目前患有过敏性疾病、有治疗或诊断用蛋白制品过敏史，或对两种及以上药物和/或非药物因素过敏的受试者；
2. 有恶性肿瘤史（无论治愈与否，基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和宫颈原位癌除外）的受试者；
3. 以下一项或多项结果呈阳性的受试者：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）、人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）或血清梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）（若HBsAg阳性，还必须HBV-DNA阳性；若HCV-Ab阳性，还必须HCV-RNA阳性）；
4. 筛选前6个月内有严重创伤或手术史的受试者；或计划在试验期间接受手术（包括美容手术、牙科手术和口腔手术等）的受试者；
5. 筛选前3个月内体重变化≥5%（自述），或筛选前1个月内使用过其他药物/治疗减重或计划在研究期间使用的受试者；
6. 筛选前6个月内有频繁体位性低血压发作史的受试者；
7. 筛选前1年内有慢性胰腺炎史或急性胰腺炎发作史的受试者；
8. 有胆囊病史和症状（如：胆总管结石、多发性胆囊结石等，除非已行胆囊切除术且术后≥6个月）的受试者；
9. 筛选前3个月内每周饮酒量>14单位（1单位酒精=360 mL啤酒、150 mL葡萄酒或45 mL酒精含量40%的烈酒），或酒精呼气试验阳性（基线期）；
10. 药物滥用者或在筛选前3个月内使用软性毒品（如大麻）或在筛选前1年内使用硬性毒品（如可卡因、苯环利定等）的受试者，或药物滥用筛查阳性（吗啡、氯胺酮、四氢大麻酚酸、甲基苯丙胺、亚甲二氧基甲基苯丙胺、可卡因）；
11. 筛选前1年内使用过靶向FGF21的产品，如BIO89-100、DR10624等的受试者；
12. 筛选前3个月内有疫苗接种史，或计划在试验期间接受疫苗接种的受试者；
13. 筛选前3个月内参加过任何其他药物或医疗器械临床试验（未使用试验药物/医疗器械者除外）的受试者；或处于药物5个半衰期内的受试者（若试验药物的5个半衰期超过3个月）；
14. 筛选前3个月内献过血或经历过大量失血（>400 mL，女性月经期除外）或接受过输血或血液制品的受试者，或计划在试验期间献血的受试者；
15. 筛选前3个月内有严重感染的受试者，包括但不限于：严重肺炎、肺脓肿、脑膜炎、蜂窝织炎等，经研究者判断不适合参加本试验；
16. 试验期间进行剧烈运动，或运动或饮食习惯发生显著变化的受试者；
17. 有针头恐惧症或血液恐惧症史，或不能耐受静脉穿刺的受试者；
18. 给药部位或周围有皮炎或皮肤状况异常的受试者；
19. 研究者认为因任何其他原因不适合参加本研究的受试者。

第1部分的额外排除标准：

1. 筛选时一项或多项生命体征异常，或12导联心电图异常，或体格检查有临床意义的异常发现；
2. 有临床意义的异常实验室结果满足以下标准：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）或总胆红素（TBIL）>1.5×正常值上限；估算肾小球滤过率（eGFR）<90 mL/min/1.73m²；
3. 患有严重、进展性或未受控制的疾病，包括但不限于免疫系统、内分泌系统、血液系统、泌尿系统、肝胆系统、呼吸系统、神经系统、精神系统、心血管系统或消化系统疾病，经研究者判断参与本研究会增加受试者风险；
4. 筛选前14天或5个半衰期内（以较长者为准）使用过任何处方药、非处方药、中成药或草药（口服避孕药、对乙酰氨基酚和布洛芬除外）；
5. 筛选前3个月内平均每天吸烟超过5支；
6. 筛选前3个月内过量饮用茶、咖啡或含咖啡因的饮料（每天超过8杯相应饮料，1杯=250 mL），或首次给药前48小时内摄入任何含咖啡因的食物或饮料（如咖啡、浓茶、巧克力、可乐等）。

第2部分的额外排除标准：

1. 已知诊断为家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）（Fredrickson I型）、载脂蛋白C-II缺乏症或家族性异常β脂蛋白血症（Fredrickson III型）；或高度怀疑患有上述3种疾病中的任何一种；
2. 从筛选期至接受双盲治疗前体重下降≥5%；
3. 筛选时有临床意义的12导联心电图（ECG）异常；
4. 有临床意义的异常实验室结果满足以下标准：丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）>3.0×正常值上限，总胆红素（TBIL）>2.0×正常值上限，肌酸激酶（CK）>1.5×正常值上限；肌酐（Cr）>176 μmol/L 和/或估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73m²；血红蛋白<110 g/L（男性）或<100 g/L（女性）；血小板计数（PLT）<60×10⁹/L；促甲状腺激素（TSH）<正常值下限或>1.5×正常值上限；血清淀粉酶或脂肪酶>2.0×正常值上限；
5. 1型糖尿病；或3个月内新诊断的2型糖尿病；或控制不佳的2型糖尿病（HbA1c≥9.5%）；或有严重并发症的2型糖尿病；或筛选前未能维持稳定剂量的降糖药物≥3个月；
6. 筛选时未控制或控制不佳的高血压：静息坐位收缩压（SBP）≥160 mmHg和/或舒张压（DBP）≥100 mmHg；或筛选前未能维持稳定剂量的降压药物≥3个月；
7. 从筛选前28天至整个试验期间使用（≥3天）其他显著影响血脂的药物（纳入标准4中指定的降脂药除外），包括含他汀成分的中成药，以及其他具有降脂作用的药物和保健品；
8. 除T2DM、高血压和血脂异常外，患有其他严重、进展性或未受控制的疾病，包括但不限于免疫系统、内分泌系统、血液系统、泌尿系统、肝胆系统、呼吸系统、神经系统、精神系统、心血管系统或消化系统疾病，经研究者判断参与本研究会增加受试者风险；
9. 研究者评估因合并症需要在研究期间接受全身性皮质类固醇治疗的受试者，或筛选前6个月内连续或累积接受全身性皮质类固醇治疗超过14天的受试者（允许使用稳定剂量的吸入或局部皮质类固醇）；
10. 存在MRI检查禁忌症或无法配合MRI检查；
11. 纽约心脏协会（NYHA）III级或IV级充血性心力衰竭；
12. 筛选前6个月内患有动脉粥样硬化性心血管疾病；
13. 筛选前6个月内发生重大心脑血管事件；
14. 筛选前3个月内有严重心律失常；
15. 有或现有肾病综合征、严重肝病、库欣综合征或其他显著影响血脂水平的疾病史；
16. 有或现有甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症史。