Första-in-människa-studien av ISH0688: Säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik

Inklusionskriterier:

1. Kvinnliga deltagare:

   • Inte i barnafödande ålder: Inklusive kirurgisk sterilisering utförd minst 6 veckor före screening (med dokumenterad registrering av bilateral tubarligering, bilateral salpingektomi, hysterektomi eller bilateral ooforektomi), eller postmenopausal med kontinuerlig amenorré i ≥12 månader; eller
   • I barnafödande ålder: Får inte vara gravida eller amma, och måste gå med på att använda adekvat preventivmedel från 30 dagar före första dosering under hela studieperioden och i 6 månader efter sista dosen;
   • Resultat från serum β-human chorionic gonadotropin (β-hCG) graviditetstest måste vara negativa vid både screening och baslinjebesök;
2. Manliga deltagare med kvinnliga partner i barnafödande ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel från 30 dagar före första dosering under hela studieperioden och i 6 månader efter sista dosen;
3. Manliga deltagare får inte ha planer på att donera sperma från tidpunkten för informerat samtyckte till 6 månader efter studieavslut; kvinnliga deltagare får inte ha planer på att donera ägg från tidpunkten för informerat samtyckte till 6 månader efter studieavslut;
4. Alla deltagare måste kunna förstå procedurerna och metoderna i denna studie, vara villiga att strikt följa det kliniska studieprotokollet för att slutföra denna studie, och frivilligt underteckna det informerade samtycktesformuläret.

Ytterligare inklusionskriterier för Del 1:

1. Manliga eller kvinnliga deltagare i åldern 18 till 65 år (inklusive);
2. Manlig kroppsvikt ≥50,0 kg, kvinnlig kroppsvikt ≥45,0 kg, med kroppsmassaindex (BMI) ≥19,0 och <28,0 kg/m²;
3. Fastande triglycerider (TG) <2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Omfattande vitalparametrar, fysisk undersökning, 12-avlednings EKG, röntgen av bröstkorgen, ultraljud av buken och laboratorietester (fullständigt blodstatus, blodkemi, urinanalys, rutinundersökning av avföring, koagulationsfunktion, sköldkörtelfunktion) som visar inga avvikelser eller endast mindre avvikelser som bedöms av utredaren vara av ingen klinisk betydelse. För kliniskt signifikanta onormala laboratoriefynd kan omtestning utföras inom en vecka om det finns en tydlig och rimlig motivering, och omtestresultaten kommer att användas för att avgöra deltagarens behörighet.

Ytterligare screeningperiod inklusionskriterier för Del 2:

1. Manliga eller kvinnliga deltagare i åldern 18 till 75 år (inklusive);
2. Manlig kroppsvikt ≥50,0 kg, kvinnlig kroppsvikt ≥45,0 kg, med kroppsmassaindex (BMI) i intervallet 19,0 till 45,0 kg/m² (inklusive);
3. Lipidnivåer vid screening eller inom 1 vecka före screening (på denna plats) uppfyller: fastande TG ≥2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Användning av lipid-sänkande läkemedel inom 28 dagar före screening måste uppfylla följande kriterier: För TG <5,7 mmol/L (500 mg/dL): ingen användning av lipid-sänkande läkemedel eller mottagande av stabil dos lipid-sänkande terapi i ≥28 dagar; För TG ≥5,7 mmol/L (500 mg/dL): måste först ha mottagit stabil dos lipid-sänkande terapi i ≥28 dagar; (Lipid-sänkande terapi: niacin, receptbelagd fiskolja, fibrater, statiner, kolesterolabsorptionshämmare, etc.; PCSK9-hämmare kräver 6 månaders stabilitet före screening);
5. Vid screening, leverfettinnehåll (LFC) bedömt med MRI-PDFF ≥8% i vissa deltagare;
6. Kan acceptera terapeutiska livsstilsinterventioner i enlighet med lokala standarder och upprätthålla stabil livsstil under hela studieperioden, undvika alkoholintag och ansträngande träning inom 48 timmar före varje besök.

Ytterligare dubbelblind behandlingsperiod inklusionskriterier för Del 2:

1. Uppfylla alla inklusionskriterier och inte uppfylla några exklusionskriterier under screeningperioden;
2. Genomgå terapeutiska livsstilsinterventioner under inledningsperioden, upprätthålla stabil livsstil, och bedöms av utredaren som kapabel att följa protokollet för att få studibehandling och slutföra andra kliniska prövningsprocedurer;
3. Två TG-tester under inledningsperioden med ett intervall på ≥7 dagar, med medelvärdet av de 2 TG-värdena uppfyller 2,3 mmol/L (200 mg/dL) ≤ fastande TG < 11,3 mmol/L (1000 mg/dL);
4. Det sista TG-testet är inom 7 dagar före första doseringen (D1).

Exklusionskriterier:

1. Deltagare med nuvarande allergiska sjukdomar, historik av allergi mot terapeutiska eller diagnostiska proteinprodukter, eller allergi mot två eller fler läkemedel och/eller icke-läkemedelsfaktorer;
2. Deltagare med historik av maligna tumörer (oavsett botstatus, förutom basalcells-carcinom, skivepitelcancer i huden och cervical carcinoma in situ);
3. Deltagare med positiva resultat för en eller flera av följande: hepatit B ytantigen (HBsAg), hepatit C virus antikropp (HCV-Ab), human immunbristvirus antikropp (HIV-Ab), eller serum treponema pallidum antikropp (TP-Ab) (om HBsAg positiv, måste också ha positiv HBV-DNA; om HCV-Ab positiv, måste också ha positiv HCV-RNA);
4. Deltagare med svår trauma eller kirurgisk historik inom 6 månader före screening; eller deltagare som planerar att genomgå kirurgi (inklusive kosmetisk kirurgi, tandkirurgi och munkirurgi, etc.) under prövningsperioden;
5. Deltagare med kroppsviktsförändring ≥5% inom 3 månader före screening (självrapporterad), eller användning av andra läkemedel/behandlingar för viktminskning inom 1 månad före screening eller planerad under studieperioden;
6. Deltagare med historik av frekventa ortostatiska hypotensions episoder inom 6 månader före screening;
7. Deltagare med historik av kronisk pankreatit eller akut pankreatitattack inom 1 år före screening;
8. Deltagare med gallblåsehistorik och symptom (såsom: gallsten i ductus choledochus, flera gallstenar, etc., om inte kolecystektomi utförd och ≥6 månader sedan operationen);
9. Deltagare med alkoholintag >14 enheter per vecka inom 3 månader före screening (1 alkoholenhet = 360 mL öl, 150 mL vin, eller 45 mL sprit med 40% alkoholhalt), eller positiv alkoholutandningsprov (vid baslinje);
10. Drogmissbrukare eller deltagare som använt mjuka droger (t.ex. marijuana) inom 3 månader före screening eller hårda droger (t.ex. kokain, fencyklidin, etc.) inom 1 år före screening, eller positiv drogmissbruksscreening (morfin, ketamin, tetrahydrocannabinolsyra, metamfetamin, metylendioxymetamfetamin, kokain);
11. Deltagare som har använt produkter riktade mot FGF21 inom 1 år före screening, såsom BIO89-100, DR10624, etc.;
12. Deltagare med historik av vaccination inom 3 månader före screening, eller planerar att ta emot vaccination under prövningsperioden;
13. Deltagare som deltog i någon annan klinisk prövning av läkemedel eller medicintekniska produkter inom 3 månader före screening (förutom de som inte använde prövningsläkemedel/medicintekniska produkter); eller deltagare inom 5 halveringstider av ett läkemedel (om 5 halveringstider av prövningsläkemedlet överstiger 3 månader);
14. Deltagare som donerat blod eller upplevt massivt blodförlust (>400 mL, exkluderande kvinnlig menstruationsperiod) eller mottagit blodtransfusion eller blodprodukter inom 3 månader före screening, eller deltagare som planerar att donera blod under prövningsperioden;
15. Deltagare med svår infektion inom 3 månader före screening, inkluderande men inte begränsat till: svår pneumoni, lungabscess, meningit, cellulit, etc., bedömd av utredaren som olämplig för deltagande i denna prövning;
16. Deltagare med ansträngande träning under prövningsperioden, eller betydande förändringar i tränings- eller kostvanor;
17. Historik av nålfobi eller blodfobi, eller oförmåga att tolerera venpunktion;
18. Deltagare med dermatit eller onormala hudförhållanden vid eller runt administrationsplatsen;
19. Deltagare som utredaren anser olämpliga för deltagande i denna studie av någon annan anledning.

Ytterligare exklusionskriterier i Del 1:

1. Onormala vitalparametrar vid screening i en eller flera parametrar, eller onormalt 12-avlednings EKG, eller kliniskt signifikanta onormala fysiska undersökningsfynd;
2. Kliniskt signifikanta onormala laboratoriefynd som uppfyller följande kriterier: alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST), eller totalt bilirubin (TBIL) >1,5×ULN; uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <90 mL/min/1,73m²;
3. Närvaro av svåra, progressiva eller okontrollerade sjukdomar, inkluderande men inte begränsat till immunsystemet, endokrina systemet, hematologiska systemet, urinavrinningsområdet, hepatobiliära systemet, respirationssystemet, nervsystemet, psykiatriska systemet, kardiovaskulära systemet, eller matsmältningssystemet störningar, som i utredarens bedömning skulle öka risken för deltagaren genom att delta i denna studie;
4. Användning av några receptbelagda läkemedel, receptfria läkemedel, patentmediciner från Kina, eller örter inom 14 dagar eller 5 halveringstider före screening (vilket som är längre) (exkluderande orala preventivmedel, paracetamol och ibuprofen);
5. Rökning av mer än 5 cigaretter per dag i genomsnitt inom 3 månader före screening;
6. Överdriven konsumtion av te, kaffe eller koffeinhaltiga drycker inom 3 månader före screening (mer än 8 koppar per dag av motsvarande drycker, 1 kopp = 250 mL), eller konsumtion av någon koffeinhaltig mat eller drycker (såsom kaffe, starkt te, choklad, cola, etc.) inom 48 timmar före första doseringen.

Ytterligare exklusionskriterier i Del 2:

1. Känd diagnos av familjär chylomikronemi syndrom (FCS) (Fredrickson Typ I), apolipoprotein C-II brist, eller familjär dysbetalipoproteinemi (Fredrickson Typ III); eller stark misstanke om någon av ovanstående 3 tillstånd;
2. Kroppsviktsminskning ≥5% från screeningperiod till före mottagande av dubbelblind behandling;
3. Kliniskt signifikanta 12-avlednings EKG (EKG) avvikelser vid screening;
4. Kliniskt signifikanta onormala laboratoriefynd som uppfyller följande kriterier: alaninaminotransferas (ALT) och/eller aspartataminotransferas (AST) >3,0×ULN, totalt bilirubin (TBIL) >2,0×ULN, kreatinkinas (CK) >1,5×ULN; kreatinin (Cr) >176 µmol/L och/eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <60 mL/min/1,73m²; hemoglobin <110 g/L (män) eller <100 g/L (kvinnor); trombocytantal (PLT) <60×10⁹/L; tyreoideastimulerande hormon (TSH) <nedre gränsen för normalt (LLN) eller >1,5×ULN; serum amylas eller lipas >2,0×ULN;
5. Typ 1 diabetes mellitus; eller nydiagnostiserad Typ 2 diabetes mellitus inom 3 månader; eller dåligt kontrollerad Typ 2 diabetes mellitus (HbA1c ≥9,5%); eller Typ 2 diabetes mellitus med svåra komplikationer; eller misslyckande att upprätthålla stabil dos av hypoglykemiska medel i ≥3 månader före screening;
6. Okontrollerad eller dåligt kontrollerad hypertoni vid screening: vilande sittande systoliskt blodtryck (SBP) ≥160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥100 mmHg; eller misslyckande att upprätthålla stabil dos av antihypertensiva medel i ≥3 månader före screening;
7. Användning (≥3 dagar) av andra läkemedel som påverkar blodfetter signifikant från 28 dagar före screening genom hela prövningsperioden (exkluderande lipid-sänkande läkemedel specificerade i Inklusionskriterium 4), inkluderande patentmediciner från Kina innehållande statin komponenter, och andra läkemedel och hälsokost med lipid-sänkande effekter;
8. Närvaro av andra svåra, progressiva eller okontrollerade sjukdomar utöver T2DM, hypertoni och dyslipidemi, inkluderande men inte begränsat till immunsystemet, endokrina systemet, hematologiska systemet, urinavrinningsområdet, hepatobiliära systemet, respirationssystemet, nervsystemet, psykiatriska systemet, kardiovaskulära systemet, eller matsmältningssystemet störningar, som i utredarens bedömning skulle öka risken för deltagaren genom att delta i denna studie;
9. Deltagare som, i utredarens bedömning, kräver systemisk kortikosteroid terapi under studieperioden på grund av komorbiditeter, eller som har mottagit kontinuerlig eller kumulativ systemisk kortikosteroid terapi i mer än 14 dagar inom 6 månader före screening (stabil dos inhalerad eller topikal kortikosteroider är tillåtna);
10. Närvaro av kontraindikationer mot MRI-undersökning eller oförmåga att samarbeta med MRI-undersökning;
11. New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt;
12. Aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom inom 6 månader före screening;
13. Större kardiovaskulära eller cerebrovaskulära händelser inom 6 månader före screening;
14. Svår arytmi inom 3 månader före screening;
15. Historik av eller nuvarande nefrotiskt syndrom, svår leversjukdom, Cushings syndrom, eller andra sjukdomar som påverkar blodfetternivåer signifikant;
16. Historik av eller nuvarande hyperthyreos eller hypotyreos.