Første-i-mennesker-studie af ISH0688: Sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik

Inklusionskriterier:

1. Kvindelige forsøgspersoner:

   • Ikke i den fødedygtige alder: Inklusive kirurgisk sterilisering udført mindst 6 uger før screening (med dokumenterede optegnelser over bilateral tubal ligatur, bilateral salpingektomi, hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller postmenopausal med kontinuerlig amenorré i ≥12 måneder; eller
   • I den fødedygtige alder: Må ikke være gravid eller ammende, og skal acceptere at bruge adækkat prævention fra 30 dage før første dosering gennem hele undersøgelsesperioden og i 6 måneder efter sidste dosis;
   • Serum β-human choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultater skal være negative ved både screening og baseline besøg;
2. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge adækkat prævention fra 30 dage før første dosering gennem hele undersøgelsesperioden og i 6 måneder efter sidste dosis;
3. Mandlige forsøgspersoner må ikke have planer om at donere sæd fra tidspunktet for underskrevet informeret samtykke indtil 6 måneder efter afslutning af undersøgelsen; kvindelige forsøgspersoner må ikke have planer om at donere æg fra tidspunktet for underskrevet informeret samtykke indtil 6 måneder efter afslutning af undersøgelsen;
4. Alle forsøgspersoner skal kunne forstå procedurene og metoderne i denne undersøgelse, være villige til strengt at overholde den kliniske undersøgelsesprotokol for at gennemføre denne undersøgelse og frivilligt underskrive det informerede samtykkeformular.

Yderligere inklusionskriterier for del 1:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 65 år (inklusive);
2. Mandlig kropsvægt ≥50,0 kg, kvindelig kropsvægt ≥45,0 kg, med body mass index (BMI) ≥19,0 og <28,0 kg/m²;
3. Fastende triglycerider (TG) <2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Omfattende vitale tegn, fysisk undersøgelse, 12-leds elektrokardiogram (EKG), røntgenbillede af brystet, abdominal ultralyd og laboratorietests (fuldstændigt blodtal, blodbiokemi, urinanalyse, afføringsrutine, koagulationsfunktion, skjoldbruskkirtelfunktion) viser ingen unormaliteter eller kun mindre unormaliteter, som vurderes af undersøgeren til at være uden klinisk betydning. For klinisk signifikante unormale laboratoriefund kan der udføres gentest inden for en uge, hvis der er en klar og rimelig begrundelse, og gentestresultaterne vil blive brugt til at bestemme forsøgspersonens berettigelse.

Yderligere screeningsperiode inklusionskriterier for del 2:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 75 år (inklusive);
2. Mandlig kropsvægt ≥50,0 kg, kvindelig kropsvægt ≥45,0 kg, med body mass index (BMI) i intervallet 19,0 til 45,0 kg/m² (inklusive);
3. Lipidniveauer ved screening eller inden for 1 uge før screening (på dette sted) opfylder: fastende TG ≥2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Brug af lipidsænkende medicin inden for 28 dage før screening skal opfylde følgende kriterier: For TG <5,7 mmol/L (500 mg/dL): ingen brug af lipidsænkende medicin eller modtagelse af stabil dosis lipidsænkende terapi i ≥28 dage; For TG ≥5,7 mmol/L (500 mg/dL): skal først modtage stabil dosis lipidsænkende terapi i ≥28 dage; (Lipidsænkende terapi: niacin, receptpligtigt fiskolie, fibrater, statiner, kolesterolabsorptionshæmmere osv.; PCSK9-hæmmere kræver 6 måneders stabilitet før screening);
5. Ved screening, leverfedtindhold (LFC) vurderet ved MRI-PDFF ≥8% hos nogle deltagere;
6. I stand til at acceptere terapeutiske livsstilsinterventioner i overensstemmelse med lokale standarder og opretholde stabil livsstil gennem hele undersøgelsesperioden, undgå alkoholindtagelse og anstrengende motion inden for 48 timer før hvert besøg.

Yderligere dobbeltblind behandlingsperiode inklusionskriterier for del 2:

1. Opfylde alle inklusionskriterier og ikke opfylde nogen eksklusionskriterier i screeningsperioden;
2. Gennemgå terapeutisk livsstilsintervention i indledningsperioden, opretholde stabil livsstil og vurderes af undersøgeren som i stand til at overholde protokollen for at modtage undersøgelsesbehandling og gennemføre andre kliniske forsøgsprocedurer;
3. To TG-tests i indledningsperioden med et interval på ≥7 dage, med gennemsnittet af de 2 TG-værdier opfylder 2,3 mmol/L (200 mg/dL) ≤ fastende TG < 11,3 mmol/L (1000 mg/dL);
4. Den sidste TG-test er inden for 7 dage før første dosering (D1).

Eksklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner med nuværende allergiske sygdomme, allergihistorie over for terapeutiske eller diagnostiske proteinprodukter, eller allergi over for to eller flere lægemidler og/eller ikke-lægemiddelfaktorer;
2. Forsøgspersoner med historie om maligne tumorer (uanset helbredelsesstatus, undtagen basalcellekarcinom, pladecelle hudkræft og cervicalt carcinoma in situ);
3. Forsøgspersoner med positive resultater for en eller flere af følgende: hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus antistof (HCV-Ab), human immundefekt virus antistof (HIV-Ab) eller serum treponema pallidum antistof (TP-Ab) (hvis HBsAg positiv, skal også have positiv HBV-DNA; hvis HCV-Ab positiv, skal også have positiv HCV-RNA);
4. Forsøgspersoner med alvorlig traume eller kirurgisk historie inden for 6 måneder før screening; eller forsøgspersoner, der planlægger at gennemgå kirurgi (inklusive kosmetisk kirurgi, tandkirurgi og mundkirurgi osv.) i forsøgsperioden;
5. Forsøgspersoner med kropsvægtsændring ≥5% inden for 3 måneder før screening (selvrapporteret), eller brug af andre lægemidler/behandlinger til vægtreduktion inden for 1 måned før screening eller planlagt i undersøgelsesperioden;
6. Forsøgspersoner med historie om hyppige ortostatiske hypotension episoder inden for 6 måneder før screening;
7. Forsøgspersoner med historie om kronisk pankreatitis eller akut pankreatitis anfald inden for 1 år før screening;
8. Forsøgspersoner med galdeblærehistorie og symptomer (såsom: fælles galdegangssten, multiple galdeblæresten osv., medmindre cholecystektomi udført og ≥6 måneder siden operationen);
9. Forsøgspersoner med alkoholindtag >14 enheder pr. uge inden for 3 måneder før screening (1 alkoholenhed = 360 mL øl, 150 mL vin eller 45 mL spiritus med 40% alkoholindhold), eller positiv alkohol åndetest (ved baseline);
10. Stofmisbrugere eller forsøgspersoner, der bruger bløde stoffer (f.eks. marijuana) inden for 3 måneder før screening eller hårde stoffer (f.eks. kokain, phencyclidin osv.) inden for 1 år før screening, eller positiv stofmisbrug screening (morphin, ketamin, tetrahydrocannabinol syre, metamfetamin, methylenedioxymethamfetamin, kokain);
11. Forsøgspersoner, der har brugt produkter rettet mod FGF21 inden for 1 år før screening, såsom BIO89-100, DR10624 osv.;
12. Forsøgspersoner med historie om vaccination inden for 3 måneder før screening, eller planlægger at modtage vaccination i forsøgsperioden;
13. Forsøgspersoner, der deltog i ethvert andet klinisk forsøg med lægemidler eller medicinsk udstyr inden for 3 måneder før screening (undtagen dem, der ikke brugte undersøgelseslægemidler/medicinsk udstyr); eller forsøgspersoner inden for 5 halveringstider af et lægemiddel (hvis 5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet overstiger 3 måneder);
14. Forsøgspersoner, der donerede blod eller oplevede massivt blodtab (>400 mL, eksklusive kvindelig menstruationsperiode) eller modtog blodtransfusion eller blodprodukter inden for 3 måneder før screening, eller forsøgspersoner, der planlægger at donere blod i forsøgsperioden;
15. Forsøgspersoner med alvorlig infektion inden for 3 måneder før screening, inklusive men ikke begrænset til: alvorlig lungebetændelse, lungeabsces, meningitis, cellulitis osv., vurderet af undersøgeren som uegnet til deltagelse i dette forsøg;
16. Forsøgspersoner med anstrengende motion i forsøgsperioden, eller betydelige ændringer i motions- eller kostvaner;
17. Historie om nålefobi eller blodfobi, eller manglende evne til at tolerere venepunktur;
18. Forsøgspersoner med dermatitis eller unormale hudtilstande på eller omkring administrationsstedet;
19. Forsøgspersoner, som undersøgeren vurderer uegnet til deltagelse i denne undersøgelse af enhver anden grund.

Yderligere eksklusionskriterier i del 1:

1. Unormale vitale tegn ved screening i en eller flere parametre, eller unormalt 12-leds elektrokardiogram, eller klinisk signifikante unormale fysiske undersøgelsesfund;
2. Klinisk signifikante unormale laboratoriefund, der opfylder følgende kriterier: alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) eller totalt bilirubin (TBIL) >1,5×ULN; estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) <90 mL/min/1,73m²;
3. Tilstedeværelse af alvorlige, progressive eller ukontrollerede sygdomme, inklusive men ikke begrænset til immunsystem, endokrine system, hæmatologisk system, urinsystem, hepatobiliært system, respiratorisk system, nervesystem, psykiatrisk system, kardiovaskulært system eller fordøjelsessystem lidelser, som i undersøgerens vurdering ville øge risikoen for forsøgspersonen ved at deltage i denne undersøgelse;
4. Brug af enhver receptpligtig medicin, håndkøbsmedicin, proprietær kinesisk medicin eller urtemedicin inden for 14 dage eller 5 halveringstider før screening (afhængigt af hvad der er længst) (eksklusive orale præventionsmidler, acetaminophen og ibuprofen);
5. Ryger mere end 5 cigaretter pr. dag i gennemsnit inden for 3 måneder før screening;
6. Overdreven indtag af te, kaffe eller koffeinholdige drikkevarer inden for 3 måneder før screening (mere end 8 kopper pr. dag af tilsvarende drikkevarer, 1 kop = 250 mL), eller indtag af enhver koffeinholdig mad eller drikkevarer (såsom kaffe, stærk te, chokolade, cola osv.) inden for 48 timer før første dosering.

Yderligere eksklusionskriterier i del 2:

1. Kendt diagnose af familial chylomicronemia syndrom (FCS) (Fredrickson Type I), apolipoprotein C-II mangel, eller familial dysbetalipoproteinemia (Fredrickson Type III); eller stærk mistanke om en hvilken som helst af de ovennævnte 3 tilstande;
2. Kropsvægtsfald ≥5% fra screeningsperiode til før modtagelse af dobbeltblind behandling;
3. Klinisk signifikante 12-leds elektrokardiogram (EKG) unormaliteter ved screening;
4. Klinisk signifikante unormale laboratoriefund, der opfylder følgende kriterier: alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) >3,0×ULN, totalt bilirubin (TBIL) >2,0×ULN, kreatinkinase (CK) >1,5×ULN; kreatinin (Cr) >176 µmol/L og/eller estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) <60 mL/min/1,73m²; hemoglobin <110 g/L (mænd) eller <100 g/L (kvinder); trombocytantal (PLT) <60×10⁹/L; thyreoideastimulerende hormon (TSH) <nedre normalgrænse (LLN) eller >1,5×ULN; serum amylase eller lipase >2,0×ULN;
5. Type 1 diabetes mellitus; eller nydiagnosticeret Type 2 diabetes mellitus inden for 3 måneder; eller dårligt kontrolleret Type 2 diabetes mellitus (HbA1c ≥9,5%); eller Type 2 diabetes mellitus med alvorlige komplikationer; eller manglende evne til at opretholde stabil dosis af hypoglykæmiske midler i ≥3 måneder før screening;
6. Ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension ved screening: hvile siddende systolisk blodtryk (SBP) ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥100 mmHg; eller manglende evne til at opretholde stabil dosis af antihypertensive midler i ≥3 måneder før screening;
7. Brug (≥3 dage) af andre lægemidler, der signifikant påvirker blodfedt fra 28 dage før screening gennem hele forsøgsperioden (eksklusive lipidsænkende lægemidler specificeret i Inklusionskriterium 4), inklusive proprietær kinesisk medicin indeholdende statin komponenter, og andre lægemidler og kosttilskud med lipidsænkende effekt;
8. Tilstedeværelse af andre alvorlige, progressive eller ukontrollerede sygdomme udover T2DM, hypertension og dyslipidæmi, inklusive men ikke begrænset til immunsystem, endokrine system, hæmatologisk system, urinsystem, hepatobiliært system, respiratorisk system, nervesystem, psykiatrisk system, kardiovaskulært system eller fordøjelsessystem lidelser, som i undersøgerens vurdering ville øge risikoen for forsøgspersonen ved at deltage i denne undersøgelse;
9. Forsøgspersoner, der i undersøgerens vurdering kræver systemisk kortikosteroidbehandling i undersøgelsesperioden på grund af komorbiditeter, eller som har modtaget kontinuerlig eller kumulativ systemisk kortikosteroidbehandling i mere end 14 dage inden for 6 måneder før screening (stabil dosis inhaleret eller topisk kortikosteroider er tilladt);
10. Tilstedeværelse af kontraindikationer for MR-undersøgelse eller manglende evne til at samarbejde med MR-undersøgelse;
11. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestivt hjertesvigt;
12. Aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom inden for 6 måneder før screening;
13. Store kardiovaskulære eller cerebrovaskulære hændelser inden for 6 måneder før screening;
14. Alvorlig arytmi inden for 3 måneder før screening;
15. Historie om eller nuværende nefrotisk syndrom, alvorlig leversygdom, Cushing's syndrom, eller andre sygdomme, der signifikant påvirker blodfedtniveauer;
16. Historie om eller nuværende hyperthyreose eller hypothyreose.