Étude de première administration chez l'homme de l'ISH0688 : Sécurité, Tolérance, Pharmacocinétique et Pharmacodynamique

Critères d'inclusion :

1. Sujets féminins :

   • Non en âge de procréer : comprenant une stérilisation chirurgicale réalisée au moins 6 semaines avant le dépistage (avec dossiers documentés de ligature bilatérale des trompes, salpingectomie bilatérale, hystérectomie ou ovariectomie bilatérale), ou ménopausée avec aménorrhée continue pendant ≥12 mois ; ou
   • En âge de procréer : ne doit pas être enceinte ou allaiter, et doit accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de 30 jours avant la première administration tout au long de la période d'étude et pendant 6 mois après la dernière dose ;
   • Les résultats du test de grossesse sérique à la β-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) doivent être négatifs à la fois lors des visites de dépistage et de référence ;
2. Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de 30 jours avant la première administration tout au long de la période d'étude et pendant 6 mois après la dernière dose ;
3. Les sujets masculins ne doivent pas avoir l'intention de faire un don de sperme à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la fin de l'étude ; les sujets féminins ne doivent pas avoir l'intention de faire un don d'ovocytes à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la fin de l'étude ;
4. Tous les sujets doivent être capables de comprendre les procédures et méthodes de cette étude, être prêts à respecter strictement le protocole de l'étude clinique pour mener à bien cette étude, et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé.

Critères d'inclusion supplémentaires pour la Partie 1 :

1. Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 65 ans (inclus) ;
2. Poids corporel masculin ≥50,0 kg, poids corporel féminin ≥45,0 kg, avec un indice de masse corporelle (IMC) ≥19,0 et <28,0 kg/m² ;
3. Triglycérides à jeun (TG) <2,3 mmol/L (200 mg/dL) ;
4. Signes vitaux complets, examen physique, électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations, radiographie pulmonaire, échographie abdominale et tests de laboratoire (numération globulaire complète, biochimie sanguine, analyse d'urine, examen des selles, fonction de coagulation, fonction thyroïdienne) ne montrant aucune anomalie ou uniquement des anomalies mineures que l'investigateur juge sans signification clinique. Pour les résultats anormaux significatifs en laboratoire, un nouveau test peut être effectué dans un délai d'une semaine s'il existe une justification claire et raisonnable, et les résultats du nouveau test seront utilisés pour déterminer l'éligibilité du sujet.

Critères d'inclusion supplémentaires pour la période de dépistage de la Partie 2 :

1. Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 75 ans (inclus) ;
2. Poids corporel masculin ≥50,0 kg, poids corporel féminin ≥45,0 kg, avec un indice de masse corporelle (IMC) dans la plage de 19,0 à 45,0 kg/m² (inclus) ;
3. Niveaux de lipides au dépistage ou dans la semaine précédant le dépistage (sur ce site) satisfaisant : TG à jeun ≥2,3 mmol/L (200 mg/dL) ;
4. L'utilisation de médicaments hypolipidémiants dans les 28 jours précédant le dépistage doit répondre aux critères suivants : Pour TG <5,7 mmol/L (500 mg/dL) : aucune utilisation de médicaments hypolipidémiants ou traitement hypolipidémiant à dose stable pendant ≥28 jours ; Pour TG ≥5,7 mmol/L (500 mg/dL) : doit d'abord recevoir un traitement hypolipidémiant à dose stable pendant ≥28 jours ; (Traitement hypolipidémiant : niacine, huile de poisson de qualité pharmaceutique, fibrates, statines, inhibiteurs de l'absorption du cholestérol, etc. ; les inhibiteurs de PCSK9 nécessitent 6 mois de stabilité avant le dépistage) ;
5. Au dépistage, teneur en graisse hépatique (LFC) évaluée par IRM-PDFF ≥8 % chez certains participants ;
6. Capable d'accepter des interventions thérapeutiques sur le mode de vie conformes aux normes locales et de maintenir un mode de vie stable tout au long de la période d'étude, en évitant la consommation d'alcool et les exercices intenses dans les 48 heures précédant chaque visite.

Critères d'inclusion supplémentaires pour la période de traitement en double aveugle de la Partie 2 :

1. Répondre à tous les critères d'inclusion et ne répondre à aucun critère d'exclusion pendant la période de dépistage ;
2. Suivre une intervention thérapeutique sur le mode de vie pendant la période d'introduction, maintenir un mode de vie stable, et être jugé par l'investigateur capable de se conformer au protocole pour recevoir le traitement de l'étude et compléter les autres procédures de l'essai clinique ;
3. Deux tests de TG pendant la période d'introduction avec un intervalle de ≥7 jours, la moyenne des 2 valeurs de TG satisfaisant 2,3 mmol/L (200 mg/dL) ≤ TG à jeun < 11,3 mmol/L (1000 mg/dL) ;
4. Le dernier test de TG est dans les 7 jours précédant la première administration (J1).

Critères d'exclusion :

1. Sujets avec des maladies allergiques actuelles, des antécédents d'allergie aux produits protéiques thérapeutiques ou diagnostiques, ou allergie à deux médicaments ou plus et/ou facteurs non médicamenteux ;
2. Sujets avec des antécédents de tumeurs malignes (quel que soit l'état de guérison, sauf carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde de la peau et carcinome in situ du col de l'utérus) ;
3. Sujets avec des résultats positifs pour un ou plusieurs des éléments suivants : antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), anticorps du virus de l'hépatite C (HCV-Ab), anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (HIV-Ab) ou anticorps sérique de Treponema pallidum (TP-Ab) (si HBsAg positif, doit également avoir un ADN-VHB positif ; si HCV-Ab positif, doit également avoir un ARN-VHC positif) ;
4. Sujets avec un traumatisme grave ou des antécédents chirurgicaux dans les 6 mois précédant le dépistage ; ou sujets prévoyant de subir une chirurgie (y compris chirurgie esthétique, chirurgie dentaire et chirurgie buccale, etc.) pendant la période d'essai ;
5. Sujets avec un changement de poids corporel ≥5 % dans les 3 mois précédant le dépistage (déclaration personnelle), ou utilisation d'autres médicaments/traitements pour la réduction de poids dans le mois précédant le dépistage ou prévus pendant la période d'étude ;
6. Sujets avec des antécédents d'épisodes fréquents d'hypotension orthostatique dans les 6 mois précédant le dépistage ;
7. Sujets avec des antécédents de pancréatite chronique ou de crise de pancréatite aiguë dans l'année précédant le dépistage ;
8. Sujets avec des antécédents et des symptômes de la vésicule biliaire (tels que : calculs du canal cholédoque, calculs multiples de la vésicule biliaire, etc., sauf si une cholécystectomie a été réalisée et ≥6 mois depuis l'intervention) ;
9. Sujets avec une consommation d'alcool >14 unités par semaine dans les 3 mois précédant le dépistage (1 unité d'alcool = 360 mL de bière, 150 mL de vin ou 45 mL d'alcool fort avec une teneur en alcool de 40 %), ou test d'haleine positif à l'alcool (au départ) ;
10. Toxicomanes ou sujets utilisant des drogues douces (par exemple, marijuana) dans les 3 mois précédant le dépistage ou des drogues dures (par exemple, cocaïne, phencyclidine, etc.) dans l'année précédant le dépistage, ou dépistage positif de toxicomanie (morphine, kétamine, acide tétrahydrocannabinolique, méthamphétamine, méthylènedioxyméthamphétamine, cocaïne) ;
11. Sujets ayant utilisé des produits ciblant le FGF21 dans l'année précédant le dépistage, tels que BIO89-100, DR10624, etc. ;
12. Sujets ayant reçu un vaccin dans les 3 mois précédant le dépistage, ou prévoyant de recevoir un vaccin pendant la période d'essai ;
13. Sujets ayant participé à tout autre essai clinique de médicaments ou de dispositifs médicaux dans les 3 mois précédant le dépistage (sauf ceux qui n'ont pas utilisé de médicaments/dispositifs médicaux expérimentaux) ; ou sujets dans les 5 demi-vies d'un médicament (si 5 demi-vies du médicament expérimental dépassent 3 mois) ;
14. Sujets ayant fait un don de sang ou ayant subi une perte de sang massive (>400 mL, excluant la période menstruelle féminine) ou ayant reçu une transfusion ou des produits sanguins dans les 3 mois précédant le dépistage, ou sujets prévoyant de faire un don de sang pendant la période d'essai ;
15. Sujets avec une infection grave dans les 3 mois précédant le dépistage, y compris mais sans s'y limiter : pneumonie grave, abcès pulmonaire, méningite, cellulite, etc., jugés par l'investigateur comme inappropriés pour participer à cet essai ;
16. Sujets avec un exercice intense pendant la période d'essai, ou des changements significatifs dans les habitudes d'exercice ou alimentaires ;
17. Antécédents de phobie des aiguilles ou de phobie du sang, ou incapacité à tolérer une ponction veineuse ;
18. Sujets avec une dermatite ou des affections cutanées anormales au niveau ou autour du site d'administration ;
19. Sujets que l'investigateur considère comme inappropriés pour participer à cette étude pour toute autre raison.

Critères d'exclusion supplémentaires dans la Partie 1 :

1. Signes vitaux anormaux au dépistage pour un ou plusieurs paramètres, ou électrocardiogramme à 12 dérivations anormal, ou résultats d'examen physique anormaux significatifs sur le plan clinique ;
2. Résultats de laboratoire anormaux significatifs sur le plan clinique répondant aux critères suivants : alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) ou bilirubine totale (TBIL) >1,5×ULN ; taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) <90 mL/min/1,73 m² ;
3. Présence de maladies graves, progressives ou non contrôlées, y compris mais sans s'y limiter : troubles du système immunitaire, endocrinien, hématologique, urinaire, hépato-biliaire, respiratoire, nerveux, psychiatrique, cardiovasculaire ou digestif, qui, selon le jugement de l'investigateur, augmenteraient le risque pour le sujet en participant à cette étude ;
4. Utilisation de tout médicament sur ordonnance, en vente libre, médicament chinois traditionnel ou phytothérapie dans les 14 jours ou 5 demi-vies précédant le dépistage (selon la plus longue période) (à l'exclusion des contraceptifs oraux, de l'acétaminophène et de l'ibuprofène) ;
5. Fumer plus de 5 cigarettes par jour en moyenne dans les 3 mois précédant le dépistage ;
6. Consommation excessive de thé, café ou boissons contenant de la caféine dans les 3 mois précédant le dépistage (plus de 8 tasses par jour de boissons correspondantes, 1 tasse = 250 mL), ou consommation de tout aliment ou boisson contenant de la caféine (comme le café, le thé fort, le chocolat, le cola, etc.) dans les 48 heures précédant la première administration.

Critères d'exclusion supplémentaires dans la Partie 2 :

1. Diagnostic connu de syndrome familial de chylomicronémie (SFC) (type I de Fredrickson), déficit en apolipoprotéine C-II, ou dysbêtalipoprotéinémie familiale (type III de Fredrickson) ; ou forte suspicion de l'une des 3 conditions ci-dessus ;
2. Diminution du poids corporel ≥5 % de la période de dépistage à avant de recevoir le traitement en double aveugle ;
3. Anomalies significatives sur le plan clinique de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations au dépistage ;
4. Résultats de laboratoire anormaux significatifs sur le plan clinique répondant aux critères suivants : alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) >3,0×ULN, bilirubine totale (TBIL) >2,0×ULN, créatine kinase (CK) >1,5×ULN ; créatinine (Cr) >176 μmol/L et/ou taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) <60 mL/min/1,73 m² ; hémoglobine <110 g/L (hommes) ou <100 g/L (femmes) ; numération plaquettaire (PLT) <60×10⁹/L ; hormone thyréostimulante (TSH) <limite inférieure de la normale (LLN) ou >1,5×ULN ; amylase sérique ou lipase >2,0×ULN ;
5. Diabète de type 1 ; ou diabète de type 2 nouvellement diagnostiqué dans les 3 mois ; ou diabète de type 2 mal contrôlé (HbA1c ≥9,5 %) ; ou diabète de type 2 avec complications graves ; ou incapacité à maintenir une dose stable d'agents hypoglycémiants pendant ≥3 mois avant le dépistage ;
6. Hypertension non contrôlée ou mal contrôlée au dépistage : pression artérielle systolique (PAS) au repos en position assise ≥160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique (PAD) ≥100 mmHg ; ou incapacité à maintenir une dose stable d'antihypertenseurs pendant ≥3 mois avant le dépistage ;
7. Utilisation (≥3 jours) d'autres médicaments affectant significativement les lipides sanguins à partir de 28 jours avant le dépistage et pendant toute la période d'essai (à l'exclusion des médicaments hypolipidémiants spécifiés dans le critère d'inclusion 4), y compris les médicaments chinois traditionnels contenant des statines, et d'autres médicaments et compléments alimentaires ayant des effets hypolipidémiants ;
8. Présence d'autres maladies graves, progressives ou non contrôlées en plus du DT2, de l'hypertension et de la dyslipidémie, y compris mais sans s'y limiter : troubles du système immunitaire, endocrinien, hématologique, urinaire, hépato-biliaire, respiratoire, nerveux, psychiatrique, cardiovasculaire ou digestif, qui, selon le jugement de l'investigateur, augmenteraient le risque pour le sujet en participant à cette étude ;
9. Sujets qui, selon l'évaluation de l'investigateur, nécessitent un traitement par corticostéroïdes systémiques pendant la période d'étude en raison de comorbidités, ou qui ont reçu un traitement par corticostéroïdes systémiques continu ou cumulatif pendant plus de 14 jours dans les 6 mois précédant le dépistage (les corticostéroïdes inhalés ou topiques à dose stable sont autorisés) ;
10. Présence de contre-indications à l'examen IRM ou incapacité à coopérer pour l'examen IRM ;
11. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA) ;
12. Maladie cardiovasculaire athéroscléreuse dans les 6 mois précédant le dépistage ;
13. Événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires majeurs dans les 6 mois précédant le dépistage ;
14. Arythmie sévère dans les 3 mois précédant le dépistage ;
15. Antécédents ou présence actuelle de syndrome néphrotique, maladie hépatique grave, syndrome de Cushing ou autres maladies affectant significativement les niveaux de lipides sanguins ;
16. Antécédents ou présence actuelle d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie.