Ensimmäinen ihmisillä tehty ISH0688-tutkimus: Turvallisuus, siedettävyys, farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka

Osallistumiskriteerit:

1. Naiskohteet:

   • Ei hedelmällisessä iässä: Käsittää kirurgisen sterilisaation, joka on suoritettu vähintään 6 viikkoa seulontaa ennen (dokumentoidulla todistuksella kahdenpuolisesta munatorvien sitomisesta, kahdenpuolisesta salpingektomiasta, hysterektomiasta tai kahdenpuolisesta ooforektomiasta), tai vaihdevuosia jatkuvalla amenorrealla ≥12 kuukautta; tai
   • Hedelmällisessä iässä: Ei saa olla raskaana tai imettää, ja on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä 30 päivää ennen ensimmäistä annostelua koko tutkimusjakson ajan ja 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen;
   • Seerumin β-ihmisraskaushormoni (β-hCG) raskaustestin tulosten on oltava negatiiviset sekä seulonnassa että perustarkastuksessa;
2. Mieskohteiden, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen kumppani, on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä 30 päivää ennen ensimmäistä annostelua koko tutkimusjakson ajan ja 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen;
3. Mieskohteiden ei saa olla suunnittelemassa siemennesteen luovuttamista tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamisesta tutkimuksen päättymisen jälkeiseen 6 kuukauteen; naiskohteiden ei saa olla suunnittelemassa munasolujen luovuttamista tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamisesta tutkimuksen päättymisen jälkeiseen 6 kuukauteen;
4. Kaikkien kohteiden on kyettävä ymmärtämään tämän tutkimuksen menettelyt ja menetelmät, oltava halukkaita noudattamaan tiukasti kliinistä tutkimussuunnitelmaa tämän tutkimuksen suorittamiseksi ja allekirjoitettava vapaaehtoisesti tietoon perustunut suostumuslomake.

Lisäosallistumiskriteerit osassa 1:

1. Mies- tai naiskohteet 18–65-vuotiaat (mukaan lukien);
2. Miesten ruumiinpaino ≥50,0 kg, naisten ruumiinpaino ≥45,0 kg, painoindeksi (BMI) ≥19,0 ja <28,0 kg/m²;
3. Paastotriglyseridit (TG) <2,3 mmol/l (200 mg/dl);
4. Kattavat elintoimintojen arvot, fysikaalinen tutkimus, 12-liittiminen elektrokardiogrammi (EKG), röntgenkuva rintakehästä, vatsan ultraäänitutkimus ja laboratoriotestit (täydellinen verenkuva, veren biokemia, virtsan analyysi, ulosten perustutkimus, hyytymistoiminta, kilpirauhasen toiminta) osoittavat poikkeamattomuutta tai vain vähäisiä poikkeamia, joita tutkija arvioi olevan kliinisesti merkityksettömiä. Kliinisesti merkittävien poikkeavien laboratoriotulosten osalta uudelleentestaus voidaan suorittaa viikon sisällä, jos on selkeä ja perusteltu perustelu, ja uudelleentestauksen tuloksia käytetään kohteen kelpoisuuden määrittämiseen.

Lisäseulonnanjakson osallistumiskriteerit osassa 2:

1. Mies- tai naiskohteet 18–75-vuotiaat (mukaan lukien);
2. Miesten ruumiinpaino ≥50,0 kg, naisten ruumiinpaino ≥45,0 kg, painoindeksi (BMI) välillä 19,0–45,0 kg/m² (mukaan lukien);
3. Lipiditasot seulonnassa tai viikon sisällä ennen seulontaa (tällä paikkakunnalla) täyttävät: paastotriglyseridit (TG) ≥2,3 mmol/l (200 mg/dl);
4. Lipidien alentavan lääkityksen käyttö 28 päivän sisällä ennen seulontaa on täytettävä seuraavat kriteerit: TG <5,7 mmol/l (500 mg/dl): ei lipidien alentavan lääkityksen käyttöä tai vakaadosoituksen lipidien alentava hoito ≥28 päivää; TG ≥5,7 mmol/l (500 mg/dl): on ensin saatava vakaadosoituksen lipidien alentava hoito ≥28 päivää; (Lipidien alentava hoito: niasiini, reseptilääkkeen kalalihasöljy, fibraatit, statiinit, kolesterolin imeytymisen estäjät jne.; PCSK9-estäjät vaativat 6 kuukauden vakautta ennen seulontaa);
5. Seulonnassa maksan rasvapitoisuus (LFC) MRI-PDFF-menetelmällä arvioituna ≥8 % osassa osallistujista;
6. Kyky hyväksyä paikallisten standardien mukaiset terapeuttiset elämäntapainterventiot ja ylläpitää vakaa elämäntapa koko tutkimusjakson ajan, välttäen alkoholin käyttöä ja kovaa liikuntaa 48 tunnin sisällä ennen jokaista käyntiä.

Lisäosallistumiskriteerit kaksoissokkokäsittelyjaksolla osassa 2:

1. Täyttää kaikki osallistumiskriteerit eikä täytä yhtään poissulkemiskriteeriä seulontajakson aikana;
2. Suorittaa terapeuttisia elämäntapainterventioita johdantojakson aikana, ylläpitää vakaa elämäntapa, ja tutkija arvioi kykenevän noudattamaan suunnitelmaa saadakseen tutkimushoitoa ja suorittaakseen muita kliinisen tutkimuksen menettelyjä;
3. Kaksi TG-testiä johdantojakson aikana, joiden välinen aika on ≥7 päivää, ja näiden 2 TG-arvon keskiarvo täyttää 2,3 mmol/l (200 mg/dl) ≤ paastotriglyseridit (TG) < 11,3 mmol/l (1000 mg/dl);
4. Viimeinen TG-testi on 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annostelua (D1).

Poissulkemiskriteerit:

1. Kohteet, joilla on nykyisiä allergisia sairauksia, allergiahistoriaa terapeuttisiin tai diagnostiisiin proteiinituotteisiin, tai allergia kahteen tai useampaan lääkkeeseen ja/tai ei-lääkkeellisiin tekijöihin;
2. Kohteet, joilla on historiaa pahanlaatuisista kasvaimista (riippumatta parantumisesta, paitsi basalisolukarsinooma, levyepiteelikarsinooma iholla ja kohdunkaulan paikallissairastuminen);
3. Kohteet, joilla on positiivisia tuloksia yhdessä tai useammassa seuraavista: hepatiitti B-pintaa-antigeeni (HBsAg), hepatiitti C-virusvastain (HCV-Ab), ihmisen immunikatoviruksen vastain (HIV-Ab) tai seerumin pallidumvastain (TP-Ab) (jos HBsAg positiivinen, HBV-DNA:n on myös oltava positiivinen; jos HCV-Ab positiivinen, HCV-RNA:n on myös oltava positiivinen);
4. Kohteet, joilla on ollut vakavaa traumaa tai kirurgista historiaa 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa; tai kohteet, jotka suunnittelevat leikkaushoitoa (mukaan lukien kosmeettinen kirurgia, hammaskirurgia ja suukirurgia jne.) tutkimusjakson aikana;
5. Kohteet, joilla on ollut ruumiinpainon muutos ≥5 % 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa (oman ilmoituksen mukaan), tai muiden lääkkeiden/hoidon käyttö painon vähentämiseksi kuukauden sisällä ennen seulontaa tai suunniteltu tutkimusjakson aikana;
6. Kohteet, joilla on historiaa useista ortostaattisen hypotensiojaksoista 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
7. Kohteet, joilla on historiaa kroonisesta haimatulehduksesta tai akuutin haimatulehduksen kohtauksesta vuoden sisällä ennen seulontaa;
8. Kohteet, joilla on sappirakkohistoria ja oireita (esim.: yhteisen sappitien kivet, useita sappikiviä jne., ellei sappirakon poistoa ole suoritettu ja ≥6 kuukautta leikkauksesta);
9. Kohteet, joilla on alkoholinkulutus >14 annosta viikossa 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa (1 alkoholiannos = 360 ml olutta, 150 ml viiniä tai 45 ml 40 % alkoholipitoisia väkeviä), tai positiivinen alkoholihengitystesti (perustarkastuksessa);
10. Huumeriippuvaiset tai kohteet, jotka käyttävät pehmeitä huumeita (esim. marihuanaa) 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai kovia huumeita (esim. kokaiinia, fensykliidiiniä jne.) vuoden sisällä ennen seulontaa, tai positiivinen huumeiden väärinkäyttöseulonta (morfiiini, ketamiini, tetrahydrokannabinolin happo, metamfetamiini, metyleenidioksymetamfetamiini, kokaiini);
11. Kohteet, jotka ovat käyttäneet FGF21-kohdennettuja tuotteita vuoden sisällä ennen seulontaa, kuten BIO89-100, DR10624 jne.;
12. Kohteet, joilla on historiaa rokotuksesta 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa, tai suunnittelevat rokotusta tutkimusjakson aikana;
13. Kohteet, jotka osallistuivat mihin tahansa muuhun lääkkeiden tai lääketieteellisten laitteiden kliiniseen tutkimukseen 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa (lukuun ottamatta niitä, jotka eivät käyttäneet tutkittavia lääkkeitä/lääketieteellisiä laitteita); tai kohteet, jotka ovat lääkkeen 5 puoliintumisajan sisällä (jos tutkittavan lääkkeen 5 puoliintumisaika ylittää 3 kuukautta);
14. Kohteet, jotka luovuttivat verta tai kokivat massiivisen verenvuodon (>400 ml, pois lukien naisten kuukautiset) tai saivat verensiirron tai verituotteita 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa, tai kohteet, jotka suunnittelevat verenluovutusta tutkimusjakson aikana;
15. Kohteet, joilla on ollut vakava infektio 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: vakava keuhkokuume, keuhkopaise, aivokalvontulehdus, ihotulehdus jne., jotka tutkija arvioi sopimattomiksi osallistumaan tähän tutkimukseen;
16. Kohteet, jotka harjoittavat kovaa liikuntaa tutkimusjakson aikana, tai joilla on merkittäviä muutoksia liikunta- tai ruokavalio-tottumuksissa;
17. Historiaa neulakammosta tai verikammosta, tai kyvyttömyys sietää laskimopistosta;
18. Kohteet, joilla on ihottumaa tai ihon poikkeavia tiloja annostelupaikalla tai sen läheisyydessä;
19. Kohteet, joita tutkija pitää sopimattomina osallistumaan tähän tutkimukseen mistä tahansa muusta syystä.

Lisäpoissulkemiskriteerit osassa 1:

1. Poikkeavat elintoimintojen arvot seulonnassa yhdessä tai useammassa parametrissa, tai poikkeava 12-liittiminen elektrokardiogrammi (EKG), tai kliinisesti merkittävät poikkeavat fysikaaliset löydökset;
2. Kliinisesti merkittävät poikkeavat laboratoriolöydökset täyttävät seuraavat kriteerit: alaniiniaminotransferaasi (ALT), asparagiiniaminotransferaasi (AST) tai kokonaisbilirubiini (TBIL) >1,5×yläraja (ULN); arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) <90 ml/min/1,73 m²;
3. Vakavien, etenevien tai hallitsemattomien sairauksien esiintyminen, mukaan lukien mutta ei rajoittuen immuunijärjestelmän, endokriinisen järjestelmän, verenmuodostusjärjestelmän, virtsaelinjärjestelmän, maksa-sappirakkojen, hengityselinjärjestelmän, hermoston, mielenterveyden, sydän- ja verisuonijärjestelmän tai ruoansulatuskanavan häiriöihin, jotka tutkijan arvion mukaan lisäisivät kohteen riskiä osallistumalla tähän tutkimukseen;
4. Minkä tahansa reseptilääkkeiden, reseptivapaiden lääkkeiden, kiinalaisten patenttilääkkeiden tai yrttilääkkeiden käyttö 14 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen seulontaa (kumpi on pidempi) (pois lukien ehkäisypillerit, asetaminofeeni ja ibuprofeeni);
5. Tupakointi keskimäärin yli 5 savuketta päivässä 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
6. Liiallinen teen, kahvin tai kofeiinia sisältävien juomien kulutus 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa (yli 8 kuppia päivässä vastaavia juomia, 1 kuppi = 250 ml), tai minkä tahansa kofeiinia sisältävän ruoan tai juoman (kuten kahvi, vahva tee, suklaa, kolajuoma jne.) kulutus 48 tunnin sisällä ennen ensimmäistä annostelua.

Lisäpoissulkemiskriteerit osassa 2:

1. Tunnettu perinnöllisen kylomikronemian oireyhtymän (FCS) (Fredricksonin tyyppi I), apolipoproteiini C-II:n puutoksen tai perinnöllisen dysbetalipoproteineemian (Fredricksonin tyyppi III) diagnoosi; tai vahva epäily mistä tahansa edellä mainituista 3 tilasta;
2. Ruumiinpainon lasku ≥5 % seulontajaksosta ennen kaksoissokkokäsittelyä;
3. Kliinisesti merkittävät poikkeavat 12-liittimisen elektrokardiogrammin (EKG) löydökset seulonnassa;
4. Kliinisesti merkittävät poikkeavat laboratoriolöydökset täyttävät seuraavat kriteerit: alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja/tai asparagiiniaminotransferaasi (AST) >3,0×yläraja (ULN), kokonaisbilirubiini (TBIL) >2,0×yläraja (ULN), kreatiinikinaasi (CK) >1,5×yläraja (ULN); kreatiniini (Cr) >176 µmol/l ja/tai arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) <60 ml/min/1,73 m²; hemoglobiini <110 g/l (miehet) tai <100 g/l (naiset); verihiutaleiden lukumäärä (PLT) <60×10⁹/l; kilpirauhasen stimuloiva hormoni (TSH) <normaalin alaraja (LLN) tai >1,5×yläraja (ULN); seerumin amylaasi tai lipaasi >2,0×yläraja (ULN);
5. Tyypin 1 diabetes; tai vasta diagnosoitu tyypin 2 diabetes 3 kuukauden sisällä; tai huonosti hallittu tyypin 2 diabetes (HbA1c ≥9,5 %); tai tyypin 2 diabetes vakavine komplikaatioineen; tai epäonnistuminen vakaadosoituksen hypoglykemisten lääkkeiden ylläpidossa ≥3 kuukautta ennen seulontaa;
6. Hallitsematon tai huonosti hallittu hypertonia seulonnassa: lepoistuvassa istuvassa asennossa mitattu systolinen verenpaine (SBP) ≥160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) ≥100 mmHg; tai epäonnistuminen vakaadosoituksen verenpainelääkkeiden ylläpidossa ≥3 kuukautta ennen seulontaa;
7. Muiden veren rasvoihin merkittävästi vaikuttavien lääkkeiden käyttö (≥3 päivää) 28 päivästä ennen seulontaa koko tutkimusjakson ajan (pois lukien osallistumiskriteerissä 4 määritellyt lipidien alentavat lääkkeet), mukaan lukien statiinikomponentteja sisältävät kiinalaiset patenttilääkkeet, ja muut lipidien alentavia vaikutuksia omaavat lääkkeet ja terveyslisät;
8. Muiden vakavien, etenevien tai hallitsemattomien sairauksien esiintyminen T2DM:n, hypertonian ja dyslipidemian lisäksi, mukaan lukien mutta ei rajoittuen immuunijärjestelmän, endokriinisen järjestelmän, verenmuodostusjärjestelmän, virtsaelinjärjestelmän, maksa-sappirakkojen, hengityselinjärjestelmän, hermoston, mielenterveyden, sydän- ja verisuonijärjestelmän tai ruoansulatuskanavan häiriöihin, jotka tutkijan arvion mukaan lisäisivät kohteen riskiä osallistumalla tähän tutkimukseen;
9. Kohteet, jotka tutkijan arvion mukaan vaativat systemaattista kortikosteroidihoitoa tutkimusjakson aikana sairauksien vuoksi, tai jotka ovat saaneet jatkuvaa tai kumulatiivista systemaattista kortikosteroidihoitoa yli 14 päivää 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa (vakaadosoituksen inhalaatio- tai topikaaliset kortikosteroidit sallitaan);
10. Magneettikuvauksen (MRI) vasta-aiheiden esiintyminen tai kyvyttömyys yhteistyöhön MRI-tutkimuksen kanssa;
11. New York Heart Association (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta;
12. Ateroskleroottinen sydän- ja verisuonitauti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
13. Suuret sydän- tai aivoverisuonitapahtumat 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
14. Vakava rytmihäiriö 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
15. Historiaa nefroottisesta oireyhtymästä, vakavasta maksasairaudesta, Cushingin oireyhtymästä tai muista veren rasvoihin merkittävästi vaikuttavista sairauksista;
16. Historiaa kilpirauhasen liikatoiminnasta tai vajaatoiminnasta.