Первое исследование на людях препарата ISH0688: безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика

Критерии включения:

1. Женщины-участницы:

   • Не детородного потенциала: включая хирургическую стерилизацию, выполненную не менее чем за 6 недель до скрининга (с документально подтвержденными записями о двусторонней перевязке маточных труб, двусторонней сальпингэктомии, гистерэктомии или двусторонней овариэктомии), или постменопаузальные с непрерывной аменореей ≥12 месяцев; или
   • Детородного потенциала: не должны быть беременными или кормящими грудью и должны согласиться использовать адекватную контрацепцию за 30 дней до первого приема дозы, на протяжении всего периода исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы;
   • Результаты теста на беременность по сывороточному β-хорионическому гонадотропину человека (β-ХГЧ) должны быть отрицательными как при скрининге, так и на базовом визите;
2. Мужчины-участники с партнершами детородного потенциала должны согласиться использовать адекватную контрацепцию за 30 дней до первого приема дозы, на протяжении всего периода исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы;
3. Мужчины-участники не должны планировать сдачу спермы с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после завершения исследования; женщины-участницы не должны планировать сдачу яйцеклеток с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после завершения исследования;
4. Все участники должны быть способны понимать процедуры и методы данного исследования, быть готовыми строго соблюдать протокол клинического исследования для его завершения и добровольно подписать форму информированного согласия.

Дополнительные критерии включения для Части 1:

1. Участники мужского или женского пола в возрасте от 18 до 65 лет (включительно);
2. Масса тела мужчин ≥50,0 кг, женщин ≥45,0 кг, с индексом массы тела (ИМТ) ≥19,0 и <28,0 кг/м²;
3. Триглицериды (ТГ) натощак <2,3 ммоль/л (200 мг/дл);
4. Комплексные показатели жизненно важных функций, физикальное обследование, 12-канальная электрокардиограмма (ЭКГ), рентгенография грудной клетки, УЗИ брюшной полости и лабораторные тесты (общий анализ крови, биохимия крови, анализ мочи, общий анализ кала, функция свертывания крови, функция щитовидной железы) не выявляют отклонений или выявляют лишь незначительные отклонения, которые, по мнению исследователя, не имеют клинического значения. Для клинически значимых отклонений в результатах лабораторных исследований повторное тестирование может быть проведено в течение одной недели при наличии четкого и разумного обоснования, и результаты повторного теста будут использоваться для определения соответствия участника критериям.

Дополнительные критерии включения в скрининговый период для Части 2:

1. Участники мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет (включительно);
2. Масса тела мужчин ≥50,0 кг, женщин ≥45,0 кг, с индексом массы тела (ИМТ) в диапазоне от 19,0 до 45,0 кг/м² (включительно);
3. Уровни липидов при скрининге или в течение 1 недели до скрининга (в данном центре), соответствующие: триглицериды (ТГ) натощак ≥2,3 ммоль/л (200 мг/дл);
4. Прием липидоснижающих препаратов в течение 28 дней до скрининга должен соответствовать следующим критериям: Для ТГ <5,7 ммоль/л (500 мг/дл): отсутствие приема липидоснижающих препаратов или получение липидоснижающей терапии в стабильной дозе ≥28 дней; Для ТГ ≥5,7 ммоль/л (500 мг/дл): сначала должна быть получена липидоснижающая терапия в стабильной дозе ≥28 дней; (Липидоснижающая терапия: ниацин, рецептурный рыбий жир, фибраты, статины, ингибиторы абсорбции холестерина и т.д.; для ингибиторов PCSK9 требуется стабильность в течение 6 месяцев до скрининга);
5. При скрининге содержание жира в печени (СЖП), оцененное с помощью MRI-PDFF, ≥8% у некоторых участников;
6. Способность принимать терапевтические изменения образа жизни в соответствии с местными стандартами и поддерживать стабильный образ жизни на протяжении всего периода исследования, избегая употребления алкоголя и интенсивных физических нагрузок в течение 48 часов перед каждым визитом.

Дополнительные критерии включения в период двойного слепого лечения для Части 2:

1. Соответствие всем критериям включения и несоответствие ни одному из критериев исключения в течение скринингового периода;
2. Прохождение терапевтических изменений образа жизни в период вводного этапа, поддержание стабильного образа жизни и оценка исследователем как способных соблюдать протокол для получения исследуемого лечения и выполнения других процедур клинического испытания;
3. Два теста на ТГ в период вводного этапа с интервалом ≥7 дней, при этом среднее значение 2 показателей ТГ соответствует 2,3 ммоль/л (200 мг/дл) ≤ ТГ натощак < 11,3 ммоль/л (1000 мг/дл);
4. Последний тест на ТГ проведен в течение 7 дней до первого приема дозы (Д1).

Критерии исключения:

1. Участники с текущими аллергическими заболеваниями, аллергией в анамнезе на терапевтические или диагностические белковые продукты, или аллергией на два или более лекарственных препарата и/или нелекарственных фактора;
2. Участники с анамнезом злокачественных опухолей (независимо от статуса излечения, за исключением базальноклеточного рака, плоскоклеточного рака кожи и рака шейки матки in situ);
3. Участники с положительными результатами одного или нескольких из следующих: поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к вирусу гепатита С (HCV-Ab), антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIV-Ab) или антитела к бледной трепонеме в сыворотке (TP-Ab) (если HBsAg положительный, также должен быть положительным HBV-DNA; если HCV-Ab положительный, также должен быть положительным HCV-RNA);
4. Участники с тяжелой травмой или хирургическим анамнезом в течение 6 месяцев до скрининга; или участники, планирующие операцию (включая косметическую, стоматологическую и челюстно-лицевую хирургию и т.д.) в течение испытательного периода;
5. Участники с изменением массы тела ≥5% в течение 3 месяцев до скрининга (по самоотчету), или использование других препаратов/методов для снижения веса в течение 1 месяца до скрининга или планируемое в течение периода исследования;
6. Участники с анамнезом частых эпизодов ортостатической гипотензии в течение 6 месяцев до скрининга;
7. Участники с анамнезом хронического панкреатита или острого приступа панкреатита в течение 1 года до скрининга;
8. Участники с анамнезом и симптомами желчного пузыря (например: камни общего желчного протока, множественные камни желчного пузыря и т.д., если только не выполнена холецистэктомия и прошло ≥6 месяцев после операции);
9. Участники с употреблением алкоголя >14 единиц в неделю в течение 3 месяцев до скрининга (1 единица алкоголя = 360 мл пива, 150 мл вина или 45 мл крепких спиртных напитков с содержанием алкоголя 40%), или положительный тест на алкоголь в выдыхаемом воздухе (на базовом визите);
10. Участники, злоупотребляющие наркотиками, или употреблявшие легкие наркотики (например, марихуану) в течение 3 месяцев до скрининга или тяжелые наркотики (например, кокаин, фенциклидин и т.д.) в течение 1 года до скрининга, или положительный скрининг на злоупотребление наркотиками (морфин, кетамин, тетрагидроканнабиноловая кислота, метамфетамин, метилендиоксиметамфетамин, кокаин);
11. Участники, использовавшие продукты, нацеленные на FGF21, в течение 1 года до скрининга, такие как BIO89-100, DR10624 и т.д.;
12. Участники, получавшие вакцинацию в течение 3 месяцев до скрининга, или планирующие получить вакцинацию в течение испытательного периода;
13. Участники, принимавшие участие в любом другом клиническом испытании лекарственных препаратов или медицинских изделий в течение 3 месяцев до скрининга (за исключением тех, кто не использовал исследуемые препараты/медицинские изделия); или участники в пределах 5 периодов полувыведения препарата (если 5 периодов полувыведения исследуемого препарата превышают 3 месяца);
14. Участники, сдававшие кровь или перенесшие массивную кровопотерю (>400 мл, исключая менструальный период у женщин) или получавшие переливание крови или препараты крови в течение 3 месяцев до скрининга, или участники, планирующие сдачу крови в течение испытательного периода;
15. Участники с тяжелой инфекцией в течение 3 месяцев до скрининга, включая, но не ограничиваясь: тяжелая пневмония, абсцесс легкого, менингит, целлюлит и т.д., которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в данном испытании;
16. Участники, занимающиеся интенсивными физическими нагрузками в течение испытательного периода, или со значительными изменениями в режиме физических упражнений или пищевых привычках;
17. Анамнез страха игл или крови, или неспособность переносить венепункцию;
18. Участники с дерматитом или аномальными состояниями кожи в месте введения или вокруг него;
19. Участники, которых исследователь считает неподходящими для участия в данном исследовании по любой другой причине.

Дополнительные критерии исключения в Части 1:

1. Отклонения показателей жизненно важных функций при скрининге по одному или нескольким параметрам, или отклонения 12-канальной электрокардиограммы, или клинически значимые отклонения при физикальном обследовании;
2. Клинически значимые отклонения в результатах лабораторных исследований, соответствующие следующим критериям: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) или общий билирубин (ОБ) >1,5×ВГН; расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <90 мл/мин/1,73м²;
3. Наличие тяжелых, прогрессирующих или неконтролируемых заболеваний, включая, но не ограничиваясь, нарушения иммунной, эндокринной, гематологической, мочевыделительной, гепатобилиарной, дыхательной, нервной, психиатрической, сердечно-сосудистой или пищеварительной систем, которые, по мнению исследователя, увеличат риск для участника при участии в данном исследовании;
4. Использование любых рецептурных препаратов, безрецептурных препаратов, патентованных китайских лекарств или травяных лекарств в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения до скрининга (в зависимости от того, что дольше) (за исключением оральных контрацептивов, ацетаминофена и ибупрофена);
5. Курение в среднем более 5 сигарет в день в течение 3 месяцев до скрининга;
6. Чрезмерное потребление чая, кофе или напитков, содержащих кофеин, в течение 3 месяцев до скрининга (более 8 чашек в день соответствующих напитков, 1 чашка = 250 мл), или потребление любой пищи или напитков, содержащих кофеин (таких как кофе, крепкий чай, шоколад, кола и т.д.), в течение 48 часов до первого приема дозы.

Дополнительные критерии исключения в Части 2:

1. Известный диагноз семейного хиломикронемического синдрома (СХС) (тип I по Фредриксону), дефицит аполипопротеина C-II или семейной дисбеталипопротеинемии (тип III по Фредриксону); или сильное подозрение на любое из вышеуказанных 3 состояний;
2. Снижение массы тела ≥5% с периода скрининга до момента до получения двойного слепого лечения;
3. Клинически значимые отклонения 12-канальной электрокардиограммы (ЭКГ) при скрининге;
4. Клинически значимые отклонения в результатах лабораторных исследований, соответствующие следующим критериям: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) >3,0×ВГН, общий билирубин (ОБ) >2,0×ВГН, креатинкиназа (КК) >1,5×ВГН; креатинин (Кр) >176 мкмоль/л и/или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73м²; гемоглобин <110 г/л (мужчины) или <100 г/л (женщины); количество тромбоцитов (Тр) <60×10⁹/л; тиреотропный гормон (ТТГ) <нижней границы нормы (НГН) или >1,5×ВГН; сывороточная амилаза или липаза >2,0×ВГН;
5. Сахарный диабет 1 типа; или вновь диагностированный сахарный диабет 2 типа в течение 3 месяцев; или плохо контролируемый сахарный диабет 2 типа (HbA1c ≥9,5%); или сахарный диабет 2 типа с тяжелыми осложнениями; или неспособность поддерживать стабильную дозу гипогликемических препаратов ≥3 месяцев до скрининга;
6. Неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия при скрининге: систолическое артериальное давление (САД) в покое сидя ≥160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥100 мм рт. ст.; или неспособность поддерживать стабильную дозу антигипертензивных препаратов ≥3 месяцев до скрининга;
7. Использование (≥3 дней) других препаратов, значительно влияющих на липиды крови, с 28 дней до скрининга и на протяжении всего испытательного периода (за исключением липидоснижающих препаратов, указанных в Критерии включения 4), включая патентованные китайские лекарства, содержащие статиновые компоненты, и другие препараты и биодобавки с липидоснижающим эффектом;
8. Наличие других тяжелых, прогрессирующих или неконтролируемых заболеваний помимо СД2, АГ и дислипидемии, включая, но не ограничиваясь, нарушения иммунной, эндокринной, гематологической, мочевыделительной, гепатобилиарной, дыхательной, нервной, психиатрической, сердечно-сосудистой или пищеварительной систем, которые, по мнению исследователя, увеличат риск для участника при участии в данном исследовании;
9. Участники, которые, по оценке исследователя, требуют системной терапии кортикостероидами в течение периода исследования из-за сопутствующих заболеваний, или которые получали непрерывную или кумулятивную системную терапию кортикостероидами более 14 дней в течение 6 месяцев до скрининга (разрешается стабильная доза ингаляционных или топических кортикостероидов);
10. Наличие противопоказаний к МРТ-исследованию или неспособность сотрудничать при проведении МРТ-исследования;
11. Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
12. Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в течение 6 месяцев до скрининга;
13. Крупные сердечно-сосудистые или цереброваскулярные события в течение 6 месяцев до скрининга;
14. Тяжелая аритмия в течение 3 месяцев до скрининга;
15. Анамнез или текущий нефротический синдром, тяжелое заболевание печени, синдром Кушинга или другие заболевания, значительно влияющие на уровень липидов крови;
16. Анамнез или текущий гипертиреоз или гипотиреоз.