LCNECおよびEP-NECに対する第一選択治療としてのベンメルストバート＋アンロチニブ＋化学療法の第II相試験

選択基準：

1. 組織学的または細胞学的に確認された転移性LCNECまたはEP-NEC（AJCC第9版に準拠）。
2. 局所進行性または転移性LCNECまたはEP-NECに対する全身治療の未経験。非転移性疾患に対する治癒目的の術前化学療法／放射線療法、局所進行性疾患に対する根治的化学放射線療法を受けた患者については、化学療法、放射線療法、または化学放射線療法終了から転移性NEC診断までの期間が少なくとも6ヶ月以上であること（最後の化学療法サイクルの終了日または最後の放射線療法終了日から計算）。
3. 固形腫瘍治療効果判定基準（RECIST）バージョン1.1に基づく少なくとも1つの測定可能な病変。過去に放射線療法を受けた病変は、放射線療法後に明確な進行が認められ、かつ唯一の病変でない場合に限り測定可能とみなす。
4. 年齢18〜75歳。
5. ECOG Performance Status 0-1。
6. 余命が3ヶ月以上。

7. 十分な血液学的および臓器機能を有し、以下の基準を満たすこと：

   1. 血液学的（14日以内に輸血または血液製剤の投与なし、G-CSFまたは他の造血刺激剤による補正なし）：好中球絶対数（ANC）≧1.5×10⁹/L、血小板数（PLT）≧100×10⁹/L、白血球数（WBC）≧3×10⁹/L。

   2. 生化学検査：

      アラニントランスアミナーゼ（ALT）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）≦2.5×正常上限（ULN）、または肝転移のある患者では≦5×ULN。総ビリルビン（TBIL）≦1.5×ULN、またはギルバート症候群の患者では≦3×ULN。クレアチニン（Cr）≦1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス（CCr）≧50mL/分。

   3. 凝固機能：

      活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、国際標準化比（INR）、またはプロトロンビン時間（PT）≦1.5×ULN。

   4. ドプラー超音波評価：

   左室駆出率（LVEF）≧50％。

8. 妊娠可能な女性および男性は、研究治療期間中および最終投与後6ヶ月以内に避妊措置（例：子宮内避妊器具、避妊薬、コンドーム）を使用することに同意すること。女性は研究ランダム化前7日以内に血清妊娠検査で陰性であること、および授乳中でないこと。
9. 被験者は自発的に本研究に参加し、インフォームド・コンセント文書に署名し、良好な遵守性を有し、フォローアップに協力すること。

除外基準：

1. 脳転移および／または癌性髄膜炎の患者（無症状の患者、または脳転移治療後少なくとも2週間以上新規／増大した中枢神経系転移の画像所見がなく、研究前少なくとも14日間ステロイドまたは抗けいれん薬を中止している安定状態の患者を除く。スクリーニング期間中に活動性または新規未治療の無症状中枢神経系転移が検出された場合、被験者は放射線療法を受けるか、治療なしで少なくとも2週間以上新規／増大した脳転移の画像所見がないこと）。
2. アンロチニブ、アパチニブ、ベバシズマブなどの抗血管新生薬、またはPD-1、PD-L1などを標的とする免疫治療薬の既往使用。
3. 過去5年以内の他の悪性腫瘍の既往（治癒した子宮頸部上皮内癌または皮膚基底細胞癌を除く）。
4. 経口薬投与に影響を与える要因（嚥下障害、胃腸切除後、慢性下痢、腸閉塞など）。
5. 制御不能な胸水、心嚢液、または反復的ドレナージを必要とする腹水。
6. 手術および／または放射線療法によって治癒または軽減されていない脊髄圧迫、またはランダム化前の既診断脊髄圧迫治療後少なくとも1週間以上安定状態の臨床的証拠がないこと。
7. 画像検査（CT／MRI）で大血管への腫瘍浸潤、または大血管との境界不明瞭が認められること。
8. 主要血管周囲への腫瘍浸潤の画像所見がある、または研究者が後続の研究期間中に腫瘍が主要血管に浸潤し致命的な大量出血を引き起こすリスクが高いと判断した患者。
9. 重度の出血傾向または凝固機能障害の既往。これには、登録前3ヶ月以内の臨床的に有意な喀血（1日あたり喀血＞1さじ）を含むがこれに限らない。またはランダム化前4週間以内に臨床的に有意な出血症状または出血傾向（胃腸出血、出血性胃潰瘍、未治癒の創傷、潰瘍、または骨折など）があること（胃腸穿孔または瘻孔の患者で外科的切除を受け登録適格である場合を除く）。
10. 米国国立がん研究所有害事象共通用語基準（NCI-CTCAE）に基づく未解決の治療関連毒性（＞グレード1）（脱毛を除く）。
11. ランダム化前28日以内の大手術治療、切開生検、または著しい外傷性損傷。
12. ランダム化前6ヶ月以内の動脈／静脈血栓塞栓性イベント（脳血管障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症など）。
13. 初回投与前2年以内に全身治療を必要とする活動性自己免疫疾患（疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制剤の使用）。
14. 初回投与前28日以内の予防接種または弱毒生ワクチン接種。
15. 他のモノクローナル抗体に対する重度のアレルギー反応。
16. 断薬不能な向精神薬乱用の既往、または精神障害。

17. 以下のいずれかの重度および／または制御不能な疾患：

    1. 制御不良な高血圧（収縮期血圧≧150mmHgまたは拡張期血圧≧100mmHg）。
    2. グレードII以上の心筋虚血または心筋梗塞、不整脈（男性では補正QT間隔［QTc］≧450ms、女性ではQTc≧470msを含む）。ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類II-IVのうっ血性心不全。
    3. 活動性または制御不良な重度の感染症（≧グレード2）。
    4. 肝硬変、活動性肝炎（B型肝炎：B型肝炎表面抗原陽性かつB型肝炎ウイルスDNA＞ULN。C型肝炎：C型肝炎抗体陽性かつC型肝炎ウイルス力価＞ULN）。
    5. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性。
    6. 制御不良な糖尿病（空腹時血糖＞10mmol/L）。
    7. 尿蛋白≧++、かつ確認された24時間尿蛋白＞1.0g。
18. 研究前28日以内の他の臨床試験への参加。
19. 研究者が研究参加または研究薬に関連するリスクを増大させ、患者が登録に不適格と判断するその他の状態。