Een fase II-studie van Benmelstobart + Anlotinib + Chemotherapie als eerstelijnsbehandeling voor LCNEC en EP-NEC

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd LCNEC of EP-NEC (volgens AJCC 9e editie);
2. Geen eerdere systemische behandeling voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd LCNEC of EP-NEC; voor patiënten die adjuvante chemo/radiotherapie, neoadjuvante chemo/radiotherapie voor niet-gemetastaseerde ziekte met curatieve intentie, of definitieve chemoradiotherapie voor lokaal gevorderde ziekte hebben ontvangen, moet het interval tussen het einde van chemotherapie, radiotherapie of chemoradiotherapie en de diagnose van gemetastaseerd NEC minstens 6 maanden zijn (berekend vanaf de einddatum van de laatste chemotherapiecyclus of de einddatum van de laatste radiotherapie);
3. Minstens één meetbare laesie volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1; laesies die eerdere radiotherapie hebben ontvangen, kunnen alleen als meetbaar worden beschouwd als er duidelijke progressie is na radiotherapie en ze niet de enige laesie zijn;
4. Leeftijd 18-75 jaar;
5. ECOG-prestatiestatus 0-1;
6. Levensverwachting ≥3 maanden;

7. Voldoende hematologische en orgaanfunctie, voldoen aan de volgende criteria:

   1. Hematologie (geen bloedtransfusie of bloedproducten binnen 14 dagen, geen correctie met G-CSF of andere hematopoëtische stimulerende middelen): absoluut neutrofiel aantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L; bloedplaatjesaantal (PLT) ≥100×10⁹/L; witte bloedcelaantal (WBC) ≥3×10⁹/L;

   2. Biochemische tests:

      Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤2,5×bovengrens van normaal (ULN), of ≤5×ULN bij patiënten met levermetastasen; totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5×ULN, of ≤3×ULN bij patiënten met het syndroom van Gilbert; creatinine (Cr) ≤1,5×ULN of creatinineklaring (CCr) ≥50 mL/min;

   3. Stollingsfunctie:

      Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), internationaal genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN;

   4. Doppler-echografie beoordeling:

   Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50%;

8. Vrouwen en mannen met kinderwens moeten instemmen met het gebruik van anticonceptiemiddelen (bijv. spiraaltje [IUD], anticonceptiepil of condooms) tijdens de studiebehandelingsperiode en binnen 6 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel; vrouwen moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen vóór de studierandomisatie en mogen niet borstvoeding geven;
9. Proefpersonen nemen vrijwillig deel aan deze studie, ondertekenen de geïnformeerde toestemmingsverklaring, hebben een goede therapietrouw en werken samen met follow-up.

Exclusiecriteria:

1. Patiënten met hersenmetastasen en/of carcinomateuze meningitis (uitgezonderd asymptomatische patiënten of patiënten met stabiele toestand die geen beeldvormingsbewijs hebben van nieuwe/vergroting van centrale zenuwstelselmetastasen gedurende minstens 2 weken na behandeling van hersenmetastasen en die minstens 14 dagen vóór de studie zijn gestopt met steroïden of anticonvulsiva; als tijdens de screeningsfase actieve of nieuwe onbehandelde asymptomatische centrale zenuwstelselmetastasen worden gedetecteerd, moeten proefpersonen radiotherapie ontvangen, of geen beeldvormingsbewijs hebben van nieuwe/vergroting van hersenmetastasen gedurende minstens 2 weken zonder behandeling);
2. Eerder gebruik van anti-angiogenese geneesmiddelen zoals Anlotinib, Apatinib, Bevacizumab, of immunotherapeutische geneesmiddelen gericht op PD-1, PD-L1, etc.;
3. Geschiedenis van andere kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar (behalve genezen carcinoma in situ van de baarmoederhals of basaalcelcarcinoom van de huid);
4. Factoren die de orale toediening van geneesmiddelen beïnvloeden (slikproblemen, na gastro-intestinale resectie, chronische diarree, darmobstructie, etc.);
5. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die herhaalde drainage vereisen;
6. Ruggenmergcompressie niet genezen of verlicht door chirurgie en/of radiotherapie, of geen klinisch bewijs van stabiele toestand gedurende ≥1 week na behandeling van eerder gediagnosticeerde ruggenmergcompressie vóór randomisatie;
7. Beeldvorming (computertomografie [CT]/magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]) toont tumorinvasie van grote bloedvaten of onduidelijke grens met grote bloedvaten;
8. Patiënten met beeldvormingsbewijs van tumorinvasie rond grote bloedvaten, of beoordeeld door de onderzoeker als hoog risico op tumorinvasie van grote bloedvaten leidend tot fatale massale bloeding tijdens de daaropvolgende studieperiode;
9. Geschiedenis van ernstige bloedingsneiging of stollingsstoornis, inclusief maar niet beperkt tot: klinisch significante hemoptoë (hemoptoë >1 eetlepel per dag) binnen 3 maanden vóór inclusie; of bloedsymptomen of bloedingsneiging van significante klinische betekenis binnen 4 weken vóór randomisatie, zoals gastro-intestinale bloeding, hemorrhagische maagzweer (inclusief gastro-intestinale perforatie en/of fistel, behalve patiënten met gastro-intestinale perforatie of fistel die chirurgische resectie hebben ondergaan en in aanmerking komen voor inclusie), niet-genezende wonden, zweren of fracturen;
10. Onopgeloste behandeling-gerelateerde toxiciteit (>graad 1) volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (behalve alopecia);
11. Grote chirurgische behandeling, incisiebiopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen vóór randomisatie;
12. Arteriële/veneuze trombo-embolische gebeurtenissen (zoals cerebrovasculair accident [inclusief voorbijgaande ischemische aanval], diepe veneuze trombose en longembolie) binnen 6 maanden vóór randomisatie;
13. Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (bijv. ziekte-modificerende geneesmiddelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar vóór de eerste dosis;
14. Vaccinatie met profylactische of verzwakte vaccins binnen 28 dagen vóór de eerste dosis;
15. Ernstige allergische reactie op andere monoklonale antilichamen;
16. Geschiedenis van psychotrope drugsverslaving die niet kan worden afgezworen, of psychische stoornissen;

17. Elke ernstige en/of ongecontroleerde ziekte:

    1. Slecht gecontroleerde bloeddruk (systolische bloeddruk ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg);
    2. Graad II of hoger myocardiale ischemie of myocardinfarct, aritmie (inclusief gecorrigeerd QT-interval [QTc] ≥450 ms bij mannen en QTc ≥470 ms bij vrouwen); congestief hartfalen met New York Heart Association (NYHA) functionele klasse II-IV;
    3. Actieve of ongecontroleerde ernstige infectie (≥graad 2);
    4. Levercirrose, actieve hepatitis (hepatitis B: positief hepatitis B-oppervlakte-antigeen en hepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur >ULN; hepatitis C: positief hepatitis C-antilichaam en hepatitis C-virus titer >ULN);
    5. Human Immunodeficiency Virus (HIV) positief;
    6. Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose >10 mmol/L);
    7. Urine-eiwit ≥++, en bevestigd 24-uurs urine-eiwit >1,0 g;
18. Deelname aan andere klinische studies binnen 28 dagen vóór de studie;
19. Andere omstandigheden die het risico gerelateerd aan studieparticipatie of studie-geneesmiddelen verhogen en door de onderzoeker worden geacht de patiënt ongeschikt te maken voor inclusie.