Badanie fazy II dotyczące stosowania benmelstobartu + anlotynibu + chemioterapii jako leczenia pierwszego rzutu w LCNEC i EP-NEC

Kryteria włączenia:

1. Przerzutowy LCNEC lub EP-NEC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie (wg AJCC 9. wydania);
2. Brak wcześniejszego leczenia systemowego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego LCNEC lub EP-NEC; U pacjentów, którzy otrzymali adjuwantową chemio/radioterapię, neoadjuwantową chemio/radioterapię w przypadku choroby nieprzerzutowej z intencją wyleczenia lub radykalną chemioradioterapię w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej, odstęp od zakończenia chemioterapii, radioterapii lub chemioradioterapii do rozpoznania przerzutowego NEC musi wynosić co najmniej 6 miesięcy (licząc od daty zakończenia ostatniego cyklu chemioterapii lub daty zakończenia ostatniej radioterapii);
3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według Kryteriów Oceny Odpowiedzi w Guzach Litych (RECIST) wersja 1.1; Zmiany, które były wcześniej poddane radioterapii, mogą być uznane za mierzalne tylko wtedy, gdy występuje wyraźna progresja po radioterapii i nie są one jedyną zmianą;
4. Wiek 18-75 lat;
5. Stan sprawności ECOG 0-1;
6. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące;

7. Wystarczająca funkcja hematologiczna i narządowa, spełniająca następujące kryteria:

   1. Hematologia (bez transfuzji krwi lub produktów krwiopochodnych w ciągu 14 dni, bez korekcji G-CSF lub innymi stymulantami krwiotwórczymi): Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×10⁹/L; Liczba białych krwinek (WBC) ≥3×10⁹/L;

   2. Badania biochemiczne:

      Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×górna granica normy (GGN), lub ≤5×GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby; Całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5×GGN, lub ≤3×GGN u pacjentów z zespołem Gilberta; Kreatynina (Cr) ≤1,5×GGN lub Klirens kreatyniny (CCr) ≥50 ml/min;

   3. Funkcja krzepnięcia:

      Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5×GGN;

   4. Ocena ultrasonografii dopplerowskiej:

   Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%;

8. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych (np. wkładka wewnątrzmaciczna [IUD], tabletki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) w okresie leczenia w badaniu i w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego; Kobiety muszą mieć negatywny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed randomizacją w badaniu i nie mogą karmić piersią;
9. Uczestnicy dobrowolnie biorą udział w tym badaniu, podpisują formularz świadomej zgody, mają dobrą współpracę i współpracują w obserwacji.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z przerzutami do mózgu i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowych (z wyłączeniem pacjentów bezobjawowych lub pacjentów w stanie stabilnym, którzy nie mają dowodów obrazowych nowych/powiększonych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego przez co najmniej 2 tygodnie po leczeniu przerzutów do mózgu i odstawili sterydy lub leki przeciwdrgawkowe na co najmniej 14 dni przed badaniem; Jeśli podczas fazy przesiewowej zostanie wykryta aktywna lub nowa, nieleczona bezobjawowa przerzut do ośrodkowego układu nerwowego, uczestnicy muszą otrzymać radioterapię lub nie mieć dowodów obrazowych nowych/powiększonych przerzutów do mózgu przez co najmniej 2 tygodnie bez leczenia);
2. Wcześniejsze stosowanie leków antyangiogennych, takich jak Anlotynib, Apacynib, Bewacyzumab lub leków immunoterapeutycznych ukierunkowanych na PD-1, PD-L1 itp.;
3. Wywiad innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat (z wyjątkiem wyleczonego raka in situ szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego skóry);
4. Czynniki wpływające na podawanie leków doustnych (dysfagia, stan po resekcji żołądkowo-jelitowej, przewlekła biegunka, niedrożność jelit itp.);
5. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanego drenażu;
6. Ucisk rdzenia kręgowego niewyleczony lub nieustąpiony po operacji i/lub radioterapii, lub brak dowodów klinicznych na stabilny stan przez ≥1 tydzień po leczeniu wcześniej rozpoznanego ucisku rdzenia kręgowego przed randomizacją;
7. Badania obrazowe (tomografia komputerowa [CT]/rezonans magnetyczny [MRI]) wykazujące naciek guza na duże naczynia krwionośne lub niejasną granicę z dużymi naczyniami krwionośnymi;
8. Pacjenci z dowodami obrazowymi nacieku guza wokół głównych naczyń krwionośnych, lub u których badający ocenił wysokie ryzyko naciekania guza na główne naczynia krwionośne prowadzące do śmiertelnego masywnego krwotoku w trakcie kolejnego okresu badania;
9. Wywiad znacznej skłonności do krwawień lub zaburzeń krzepnięcia, w tym, ale nie ograniczając się do: klinicznie istotnego krwioplucia (krwioplucie >1 łyżki stołowej dziennie) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem; lub objawów krwawienia lub skłonności do krwawień o istotnym znaczeniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, takich jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawiący wrzód żołądka (w tym perforacja i/lub przetoka przewodu pokarmowego, z wyjątkiem pacjentów z perforacją lub przetoką przewodu pokarmowego, którzy przeszli resekcję chirurgiczną i kwalifikują się do włączenia), niegojące się rany, owrzodzenia lub złamania;
10. Nierozwiązane działanie niepożądane związane z leczeniem (>stopień 1) według National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (z wyjątkiem łysienia);
11. Duże leczenie chirurgiczne, biopsja nacięciowa lub znaczny uraz w ciągu 28 dni przed randomizacją;
12. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze/żylne (takie jak udar mózgu [w tym przemijający atak niedokrwienny], zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją;
13. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego (np. leki modyfikujące przebieg choroby, kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką;
14. Szczepienie szczepionkami profilaktycznymi lub atenuowanymi w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką;
15. Ciężka reakcja alergiczna na inne przeciwciała monoklonalne;
16. Wywiad nadużywania leków psychotropowych, z którego nie można się powstrzymać, lub zaburzenia psychiczne;

17. Jakakolwiek ciężka i/lub niekontrolowana choroba:

    1. Niedostatecznie kontrolowane ciśnienie krwi (skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg);
    2. Niedokrwienie mięśnia sercowego II stopnia lub wyższego lub zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca (w tym skorygowany odstęp QT [QTc] ≥450 ms u mężczyzn i QTc ≥470 ms u kobiet); zastoinowa niewydolność serca wg klasy czynnościowej New York Heart Association (NYHA) II-IV;
    3. Aktywna lub niekontrolowana ciężka infekcja (≥stopień 2);
    4. Marskość wątroby, aktywne zapalenie wątroby (wirusowe zapalenie wątroby typu B: dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B >GGN; wirusowe zapalenie wątroby typu C: dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i miano wirusa zapalenia wątroby typu C >GGN);
    5. Dodatni wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV);
    6. Niedostatecznie kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo >10 mmol/L);
    7. Białkomocz ≥++, i potwierdzony dobowa utrata białka z moczem >1,0 g;
18. Udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 28 dni przed badaniem;
19. Inne stany zwiększające ryzyko związane z udziałem w badaniu lub lekami badawczymi i uznane przez badającego za dyskwalifikujące pacjenta do włączenia.