Fáze II studie Benmelstobartu + Anlotinibu + chemoterapie jako léčby první linie pro LCNEC a EP-NEC

Kriteria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický LCNEC nebo EP-NEC (dle AJCC 9. vydání);
2. Žádná předchozí systémová léčba lokálně pokročilého nebo metastatického LCNEC nebo EP-NEC; U pacientů, kteří podstoupili adjuvantní chemo/radioterapii, neoadjuvantní chemo/radioterapii pro nemetastatické onemocnění s kurativním záměrem nebo definitivní chemoradioterapii pro lokálně pokročilé onemocnění, musí být interval od ukončení chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapie do diagnózy metastatického NEC alespoň 6 měsíců (vypočteno od data ukončení posledního cyklu chemoterapie nebo data ukončení poslední radioterapie);
3. Alespoň jeden měřitelný léze podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1; Léze, které byly dříve ozařovány, lze považovat za měřitelné pouze v případě jasné progrese po radioterapii a nejsou-li jedinou lézí;
4. Věk 18-75 let;
5. ECOG Performance Status 0-1;
6. Očekávaná délka života ≥3 měsíce;

7. Dostatečná hematologická a orgánová funkce splňující následující kritéria:

   1. Hematologie (bez krevní transfuze nebo krevních derivátů do 14 dnů, bez korekce G-CSF nebo jinými hematopoetickými stimulanty): Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Počet trombocytů (PLT) ≥100×10⁹/L; Počet bílých krvinek (WBC) ≥3×10⁹/L;

   2. Biochemické testy:

      Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×horní hranice normálu (ULN), nebo ≤5×ULN u pacientů s jaterními metastázami; Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, nebo ≤3×ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem; Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥50 ml/min;

   3. Funkce srážení krve:

      Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN;

   4. Dopplerovské ultrazvukové vyšetření:

   Leuková ejekční frakce (LVEF) ≥50 %;

8. Ženy a muži reprodukčního potenciálu musí souhlasit s používáním antikoncepčních opatření (např. nitroděložní tělísko [IUD], antikoncepční pilulky nebo kondomy) během léčby ve studii a do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku; Ženy musí mít negativní těhotenský test ze séra do 7 dnů před randomizací do studie a nesmí kojit;
9. Subjekty se dobrovolně účastní této studie, podepíší informovaný souhlas, mají dobrou adherenci a spolupracují s následným sledováním.

Kriteria vyloučení:

1. Pacienti s mozkovými metastázami a/nebo karcinomatózní meningitidou (kromě asymptomatických pacientů nebo pacientů se stabilním stavem, kteří nemají zobrazovací důkaz nových/zvětšených metastáz centrálního nervového systému po léčbě mozkových metastáz alespoň 2 týdny a kteří přerušili steroidy nebo antikonvulziva alespoň 14 dnů před studií; Pokud je během screeningové fáze zjištěna aktivní nebo nová neléčená asymptomatická metastáza centrálního nervového systému, subjekty musí podstoupit radioterapii, nebo nemít zobrazovací důkaz nových/zvětšených mozkových metastáz alespoň 2 týdny bez léčby);
2. Předchozí použití antiangiogenních léků jako Anlotinib, Apatinib, Bevacizumab nebo imunoterapeutických léků cílených na PD-1, PD-L1 atd.;
3. Anamnéza jiných maligních tumorů do 5 let (kromě vyléčeného karcinomu in situ děložního čípku nebo bazocelulárního karcinomu kůže);
4. Faktory ovlivňující perorální podávání léků (dysfagie, po resekci gastrointestinálního traktu, chronický průjem, střevní obstrukce atd.);
5. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž;
6. Komprese míchy nevyléčená nebo nezmírněná chirurgicky a/nebo radioterapií, nebo žádný klinický důkaz stabilního stavu po ≥1 týdnu po léčbě dříve diagnostikované komprese míchy před randomizací;
7. Zobrazení (počítačová tomografie [CT]/magnetická rezonance [MRI]) ukazující invazi tumoru do velkých cév nebo nejasnou hranici s velkými cévami;
8. Pacienti se zobrazovacím důkazem invaze tumoru kolem hlavních cév, nebo podle posouzení vyšetřovatele s vysokým rizikem invaze tumoru do hlavních cév vedoucí k fatálnímu masivnímu krvácení během následujícího období studie;
9. Anamnéza závažné krvácivé tendence nebo poruchy srážlivosti, včetně ale neomezující se na: klinicky významnou hemoptýzu (hemoptýza >1 lžíce denně) do 3 měsíců před zařazením; nebo krvácivé příznaky nebo krvácivou tendenci významné klinické relevance do 4 týdnů před randomizací, jako gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed (včetně gastrointestinální perforace a/nebo píštěle, kromě pacientů s gastrointestinální perforací nebo píštělí, kteří podstoupili chirurgickou resekci a jsou způsobilí pro zařazení), nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny;
10. Nevyřešená léčbou související toxicita (>stupeň 1) podle National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (kromě alopecie);
11. Hlavní chirurgická léčba, incizní biopsie nebo významné traumatické poranění do 28 dnů před randomizací;
12. Arteriální/venózní tromboembolické příhody (jako cévní mozková příhoda [včetně tranzitorní ischemické ataky], hluboká žilní trombóza a plicní embolie) do 6 měsíců před randomizací;
13. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. chorobu modifikující léky, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) do 2 let před první dávkou;
14. Očkování profylaktickými nebo atenuovanými vakcínami do 28 dnů před první dávkou;
15. Těžká alergická reakce na jiné monoklonální protilátky;
16. Anamnéza zneužívání psychotropních léků, od kterého nelze abstinovat, nebo duševní poruchy;

17. Jakékoliv závažné a/nebo nekontrolované onemocnění:

    1. Špatně kontrolovaný krevní tlak (systolický tlak ≥150 mmHg nebo diastolický tlak ≥100 mmHg);
    2. Myokardiální ischemie stupně II nebo vyššího nebo infarkt myokardu, arytmie (včetně korigovaného QT intervalu [QTc] ≥450 ms u mužů a QTc ≥470 ms u žen); kongestivní srdeční selhání s funkční třídou New York Heart Association (NYHA) II-IV;
    3. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥stupeň 2);
    4. Cirhóza jater, aktivní hepatitida (hepatitida B: pozitivní povrchový antigen hepatitidy B a deoxyribonukleová kyselina viru hepatitidy B >ULN; hepatitida C: pozitivní protilátky proti hepatitidě C a titr viru hepatitidy C >ULN);
    5. Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV);
    6. Špatně kontrolovaný diabetes (hladina glukózy nalačno >10 mmol/L);
    7. Bílkovina v moči ≥++, a potvrzená 24hodinová bílkovina v moči >1,0 g;
18. Účast na jiných klinických studiích do 28 dnů před studií;
19. Jiné stavy, které zvyšují riziko spojené s účastí ve studii nebo studijními léky a jsou podle vyšetřovatele považovány za nevhodné pro zařazení pacienta.