Une étude de phase II du Benmelstobart + Anlotinib + Chimiothérapie en tant que traitement de première intention pour le LCNEC et l'EP-NEC

Critères d'inclusion :

1. Carcinome neuroendocrine pulmonaire à grandes cellules (LCNEC) ou carcinome neuroendocrine extrapulmonaire (EP-NEC) métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (selon la 9e édition de l'AJCC) ;
2. Aucun traitement systémique antérieur pour un LCNEC ou EP-NEC localement avancé ou métastatique ; pour les patients ayant reçu une chimiothérapie/radiothérapie adjuvante, une chimiothérapie/radiothérapie néoadjuvante pour une maladie non métastatique à visée curative, ou une chimioradiothérapie définitive pour une maladie localement avancée, l'intervalle entre la fin de la chimiothérapie, de la radiothérapie ou de la chimioradiothérapie et le diagnostic de carcinome neuroendocrine métastatique doit être d'au moins 6 mois (calculé à partir de la date de fin du dernier cycle de chimiothérapie ou de la date de fin de la dernière radiothérapie) ;
3. Au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 ; les lésions ayant reçu une radiothérapie antérieure ne peuvent être considérées comme mesurables que s'il y a une progression claire après la radiothérapie et qu'elles ne sont pas la seule lésion ;
4. Âgé de 18 à 75 ans ;
5. État général (ECOG) 0-1 ;
6. Espérance de vie ≥ 3 mois ;

7. Fonction hématologique et fonction des organes suffisantes, répondant aux critères suivants :

   1. Hématologie (pas de transfusion sanguine ou de produits sanguins dans les 14 jours, pas de correction avec G-CSF ou d'autres stimulants hématopoïétiques) : numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L ; numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L ; numération des globules blancs (WBC) ≥ 3 × 10⁹/L ;

   2. Tests biochimiques :

      Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (ULN), ou ≤ 5 × ULN chez les patients avec métastases hépatiques ; bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, ou ≤ 3 × ULN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert ; créatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN ou clairance de la créatinine (CCr) ≥ 50 mL/min ;

   3. Fonction de coagulation :

      Temps de céphaline activé (APTT), rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × ULN ;

   4. Évaluation par échographie Doppler :

   Fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥ 50 % ;

8. Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives (par exemple, dispositif intra-utérin [DIU], pilules contraceptives ou préservatifs) pendant la période de traitement de l'étude et dans les 6 mois suivant la dernière dose du médicament de l'étude ; les femmes doivent avoir un test de grossesse sanguin négatif dans les 7 jours avant la randomisation de l'étude et ne doivent pas allaiter ;
9. Les sujets participent volontairement à cette étude, signent le formulaire de consentement éclairé, ont une bonne observance et coopèrent avec le suivi.

Critères d'exclusion :

1. Patients avec métastases cérébrales et/ou méningite carcinomateuse (à l'exception des patients asymptomatiques ou des patients avec un état stable n'ayant pas de preuve d'imagerie de nouvelles/agrandies métastases du système nerveux central pendant au moins 2 semaines après le traitement des métastases cérébrales et ayant arrêté les stéroïdes ou les anticonvulsivants pendant au moins 14 jours avant l'étude ; si une métastase active ou nouvelle non traitée du système nerveux central est détectée pendant la phase de dépistage, les sujets doivent recevoir une radiothérapie, ou ne pas avoir de preuve d'imagerie de nouvelles/agrandies métastases cérébrales pendant au moins 2 semaines sans traitement) ;
2. Utilisation antérieure de médicaments anti-angiogéniques comme l'Anlotinib, l'Apatinib, le Bévacizumab, ou de médicaments immunothérapeutiques ciblant PD-1, PD-L1, etc. ;
3. Antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 dernières années (sauf carcinome in situ du col de l'utérus guéri ou carcinome basocellulaire de la peau) ;
4. Facteurs affectant l'administration orale des médicaments (dysphagie, résection gastro-intestinale, diarrhée chronique, obstruction intestinale, etc.) ;
5. Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlés nécessitant un drainage répété ;
6. Compression médullaire non guérie ou soulagée par la chirurgie et/ou la radiothérapie, ou pas de preuve clinique d'un état stable pendant ≥ 1 semaine après le traitement d'une compression médullaire précédemment diagnostiquée avant la randomisation ;
7. Imagerie (tomodensitométrie [CT]/imagerie par résonance magnétique [MRI]) montrant une invasion tumorale des gros vaisseaux sanguins ou une limite floue avec les gros vaisseaux sanguins ;
8. Patients avec des preuves d'imagerie d'une invasion tumorale autour des principaux vaisseaux sanguins, ou jugés par l'investigateur comme présentant un risque élevé d'invasion tumorale des principaux vaisseaux sanguins entraînant une hémorragie massive fatale pendant la période d'étude ultérieure ;
9. Antécédents de tendance hémorragique sévère ou de dysfonction de la coagulation, incluant mais non limité à : hémoptysie cliniquement significative (hémoptysie > 1 cuillère à soupe par jour) dans les 3 mois avant l'inclusion ; ou symptômes hémorragiques ou tendance hémorragique d'une importance clinique significative dans les 4 semaines avant la randomisation, tels que saignements gastro-intestinaux, ulcère gastrique hémorragique (y compris perforation et/ou fistule gastro-intestinale, sauf pour les patients avec perforation ou fistule gastro-intestinale ayant subi une résection chirurgicale et éligibles pour l'inclusion), plaies non cicatrisées, ulcères ou fractures ;
10. Toxicite liée au traitement non résolue (> grade 1) selon les critères communs de terminologie des événements indésirables de l'Institut national du cancer (NCI-CTCAE) (sauf alopécie) ;
11. Traitement chirurgical majeur, biopsie incisionnelle ou traumatisme important dans les 28 jours avant la randomisation ;
12. Événements thromboemboliques artériels/veineux (comme accident vasculaire cérébral [incluant accident ischémique transitoire], thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) dans les 6 mois avant la randomisation ;
13. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, médicaments modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs) dans les 2 ans avant la première dose ;
14. Vaccination avec des vaccins prophylactiques ou atténués dans les 28 jours avant la première dose ;
15. Réaction allergique sévère à d'autres anticorps monoclonaux ;
16. Antécédents d'abus de médicaments psychotropes ne pouvant être arrêtés, ou troubles mentaux ;

17. Toute maladie grave et/ou non contrôlée :

    1. Tension artérielle mal contrôlée (tension artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou tension artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) ;
    2. Ischémie myocardique de grade II ou supérieur ou infarctus du myocarde, arythmie (incluant intervalle QT corrigé [QTc] ≥ 450 ms chez les hommes et QTc ≥ 470 ms chez les femmes) ; insuffisance cardiaque congestive de classe fonctionnelle II-IV de la New York Heart Association (NYHA) ;
    3. Infection active ou sévère non contrôlée (≥ grade 2) ;
    4. Cirrhose hépatique, hépatite active (hépatite B : antigène de surface de l'hépatite B positif et acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B > ULN ; hépatite C : anticorps de l'hépatite C positif et titre du virus de l'hépatite C > ULN) ;
    5. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif ;
    6. Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun > 10 mmol/L) ;
    7. Protéinurie ≥ ++, et protéinurie de 24 heures confirmée > 1,0 g ;
18. Participation à d'autres essais cliniques dans les 28 jours avant l'étude ;
19. Autres conditions augmentant le risque lié à la participation à l'étude ou aux médicaments de l'étude et jugées par l'investigateur comme rendant le patient inadapté à l'inclusion.