Um Estudo de Fase II de Benmelstobart + Anlotinib + Quimioterapia como Tratamento de Primeira Linha para LCNEC e EP-NEC

Critérios de Inclusão:

1. Carcinoma neuroendócrino de células grandes (LCNEC) ou carcinoma neuroendócrino de pulmão (EP-NEC) metastático confirmado histológica ou citologicamente (segundo a 9.ª Edição da AJCC);
2. Sem tratamento sistémico prévio para LCNEC ou EP-NEC localmente avançado ou metastático; Para doentes que tenham recebido quimioterapia/radioterapia adjuvante, quimioterapia/radioterapia neoadjuvante para doença não metastática com intenção curativa, ou quimiorradioterapia definitiva para doença localmente avançada, o intervalo entre o fim da quimioterapia, radioterapia ou quimiorradioterapia e o diagnóstico de NEC metastático deve ser de pelo menos 6 meses (calculado a partir da data de fim do último ciclo de quimioterapia ou da data de fim da última radioterapia);
3. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) Versão 1.1; Lesões que tenham recebido radioterapia prévia só podem ser consideradas mensuráveis se houver progressão clara após a radioterapia e não forem a única lesão;
4. Idade entre 18-75 anos;
5. Estado de Performance ECOG 0-1;
6. Esperança de vida ≥3 meses;

7. Função hematológica e de órgãos suficiente, cumprindo os seguintes critérios:

   1. Hematologia (sem transfusão de sangue ou produtos sanguíneos dentro de 14 dias, sem correção com G-CSF ou outros estimulantes hematopoiéticos): Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥1.5×10⁹/L; Contagem de Plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L; Contagem de Leucócitos (WBC) ≥3×10⁹/L;

   2. Testes bioquímicos:

      Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤2.5×Limite Superior do Normal (ULN), ou ≤5×ULN em doentes com metástase hepática; Bilirrubina Total (TBIL) ≤1.5×ULN, ou ≤3×ULN em doentes com síndrome de Gilbert; Creatinina (Cr) ≤1.5×ULN ou Clearance de Creatinina (CCr) ≥50mL/min;

   3. Função de coagulação:

      Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT), Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1.5×ULN;

   4. Avaliação por ecografia Doppler:

   Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) ≥50%;

8. Mulheres e homens com potencial de procriação devem concordar em usar medidas contracetivas (por exemplo, dispositivo intrauterino [DIU], pílula contracetiva ou preservativo) durante o período de tratamento do estudo e dentro de 6 meses após a última dose do medicamento do estudo; As mulheres devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da randomização do estudo e não devem estar a amamentar;
9. Os sujeitos participam voluntariamente neste estudo, assinam o formulário de consentimento informado, têm boa adesão e cooperam com o seguimento.

Critérios de Exclusão:

1. Doentes com metástase cerebral e/ou meningite carcinomatosa (excluindo doentes assintomáticos ou doentes com condição estável que não tenham evidência imagiológica de nova metástase do sistema nervoso central/aumentada durante pelo menos 2 semanas após tratamento de metástase cerebral e tenham descontinuado esteroides ou anticonvulsivantes durante pelo menos 14 dias antes do estudo; Se for detetada metástase ativa ou nova assintomática do sistema nervoso central não tratada durante a fase de rastreio, os sujeitos devem receber radioterapia, ou não ter evidência imagiológica de nova metástase cerebral/aumentada durante pelo menos 2 semanas sem tratamento);
2. Uso prévio de fármacos antiangiogénicos como Anlotinib, Apatinib, Bevacizumab, ou fármacos imunoterapêuticos direcionados a PD-1, PD-L1, etc.;
3. História de outros tumores malignos dentro de 5 anos (exceto carcinoma in situ do colo do útero curado ou carcinoma basocelular da pele);
4. Fatores que afetam a administração oral de medicamentos (disfagia, ressecção gastrointestinal pós-cirúrgica, diarreia crónica, obstrução intestinal, etc.);
5. Derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite não controlados que requeiram drenagem repetida;
6. Compressão medular não curada ou aliviada por cirurgia e/ou radioterapia, ou sem evidência clínica de condição estável por ≥1 semana após tratamento de compressão medular previamente diagnosticada antes da randomização;
7. Imagiologia (Tomografia Computorizada [TC]/Ressonância Magnética [RM]) mostrando invasão tumoral de grandes vasos sanguíneos ou limite pouco claro com grandes vasos sanguíneos;
8. Doentes com evidência imagiológica de invasão tumoral em torno de grandes vasos sanguíneos, ou julgado pelo investigador ter alto risco de invasão tumoral de grandes vasos sanguíneos levando a hemorragia maciça fatal durante o período subsequente do estudo;
9. História de tendência hemorrágica grave ou disfunção de coagulação, incluindo mas não limitado a: hemoptises clinicamente significativas (hemoptise >1 colher de sopa por dia) dentro de 3 meses antes da inclusão; ou sintomas de hemorragia ou tendência hemorrágica de significado clínico significativo dentro de 4 semanas antes da randomização, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica (incluindo perfuração gastrointestinal e/ou fístula, exceto para doentes com perfuração gastrointestinal ou fístula que tenham sido submetidos a ressecção cirúrgica e sejam elegíveis para inclusão), feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas;
10. Toxicidade relacionada com tratamento não resolvida (>Grau 1) de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI-CTCAE) (exceto alopécia);
11. Tratamento cirúrgico maior, biópsia incisional ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização;
12. Eventos tromboembólicos arteriais/venosos (como acidente vascular cerebral [incluindo ataque isquémico transitório], trombose venosa profunda e embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da randomização;
13. Doença autoimune ativa que requeira tratamento sistémico (por exemplo, fármacos modificadores da doença, corticosteroides ou imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira dose;
14. Vacinação com vacinas profiláticas ou atenuadas dentro de 28 dias antes da primeira dose;
15. Reação alérgica grave a outros anticorpos monoclonais;
16. História de abuso de fármacos psicoativos que não possa ser abstido, ou distúrbios mentais;

17. Qualquer doença grave e/ou não controlada:

    1. Pressão arterial mal controlada (pressão arterial sistólica ≥150mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100mmHg);
    2. Isquemia miocárdica de Grau II ou superior ou enfarte do miocárdio, arritmia (incluindo intervalo QT corrigido [QTc] ≥450ms em homens e QTc ≥470ms em mulheres); insuficiência cardíaca congestiva com Classe Funcional II-IV da Associação do Coração de Nova Iorque (NYHA);
    3. Infeção ativa ou não controlada grave (≥Grau 2);
    4. Cirrose hepática, hepatite ativa (hepatite B: antigénio de superfície da hepatite B positivo e ácido desoxirribonucleico do vírus da hepatite B >ULN; hepatite C: anticorpo da hepatite C positivo e título do vírus da hepatite C >ULN);
    5. Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) positivo;
    6. Diabetes mal controlada (glicemia em jejum >10mmol/L);
    7. Proteína urinária ≥++, e confirmada proteína urinária de 24 horas >1.0g;
18. Participação em outros ensaios clínicos dentro de 28 dias antes do estudo;
19. Outras condições que aumentem o risco relacionado com a participação no estudo ou com os fármacos do estudo e sejam consideradas pelo investigador como tornando o doente inadequado para inclusão.