Un estudio de fase II de Benmelstobart + Anlotinib + Quimioterapia como tratamiento de primera línea para LCNEC y EP-NEC

Criterios de inclusión:

1. Carcinoma neuroendocrino de pulmón de células grandes (LCNEC) metastásico o carcinoma neuroendocrino extrapulmonar (EP-NEC) confirmado histológica o citológicamente (según la 9.ª edición del AJCC);
2. Sin tratamiento sistémico previo para LCNEC o EP-NEC localmente avanzado o metastásico; para pacientes que hayan recibido quimioterapia/radioterapia adyuvante, quimioterapia/radioterapia neoadyuvante para enfermedad no metastásica con intención curativa, o quimiorradioterapia definitiva para enfermedad localmente avanzada, el intervalo desde el final de la quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia hasta el diagnóstico de NEC metastásico debe ser de al menos 6 meses (calculado desde la fecha de finalización del último ciclo de quimioterapia o la fecha de finalización de la última radioterapia);
3. Al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1; las lesiones que han recibido radioterapia previa solo pueden considerarse medibles si hay una progresión clara después de la radioterapia y no son la única lesión;
4. Edad entre 18 y 75 años;
5. Estado funcional ECOG 0-1;
6. Expectativa de vida ≥3 meses;

7. Función hematológica y de órganos suficiente, cumpliendo los siguientes criterios:

   1. Hematología (sin transfusión de sangre o productos sanguíneos en 14 días, sin corrección con G-CSF u otros estimulantes hematopoyéticos): recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5×10⁹/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L; recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥3×10⁹/L;

   2. Pruebas bioquímicas:

      Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5×límite superior de lo normal (ULN), o ≤5×ULN en pacientes con metástasis hepática; bilirrubina total (TBIL) ≤1.5×ULN, o ≤3×ULN en pacientes con síndrome de Gilbert; creatinina (Cr) ≤1.5×ULN o aclaramiento de creatinina (CCr) ≥50 mL/min;

   3. Función de coagulación:

      Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1.5×ULN;

   4. Evaluación por ecografía Doppler:

   Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥50%;

8. Mujeres y hombres con potencial reproductivo deben aceptar usar medidas anticonceptivas (por ejemplo, dispositivo intrauterino [DIU], píldoras anticonceptivas o condones) durante el período de tratamiento del estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio; las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días antes de la aleatorización del estudio y no deben estar amamantando;
9. Los sujetos participan voluntariamente en este estudio, firman el formulario de consentimiento informado, tienen buena adherencia y cooperan con el seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con metástasis cerebral y/o meningitis carcinomatosa (excluyendo pacientes asintomáticos o pacientes en condición estable que no tengan evidencia por imágenes de metástasis nueva/agrandada en el sistema nervioso central durante al menos 2 semanas después del tratamiento de metástasis cerebral y hayan suspendido esteroides o anticonvulsivos durante al menos 14 días antes del estudio; si se detecta metástasis activa o nueva asintomática no tratada en el sistema nervioso central durante la fase de cribado, los sujetos deben recibir radioterapia, o no tener evidencia por imágenes de metástasis cerebral nueva/agrandada durante al menos 2 semanas sin tratamiento);
2. Uso previo de fármacos antiangiogénicos como Anlotinib, Apatinib, Bevacizumab, o fármacos inmunoterapéuticos dirigidos a PD-1, PD-L1, etc.;
3. Antecedentes de otros tumores malignos en los últimos 5 años (excepto carcinoma in situ de cuello uterino curado o carcinoma de células basales de la piel);
4. Factores que afecten la administración oral del fármaco (disfagia, resección gastrointestinal, diarrea crónica, obstrucción intestinal, etc.);
5. Derrame pleural, pericárdico o ascitis no controlado que requiera drenaje repetido;
6. Compresión medular no curada o aliviada por cirugía y/o radioterapia, o sin evidencia clínica de condición estable durante ≥1 semana después del tratamiento de compresión medular previamente diagnosticada antes de la aleatorización;
7. Imágenes (tomografía computarizada [TC]/resonancia magnética [RM]) que muestren invasión tumoral de vasos sanguíneos grandes o límite poco claro con vasos sanguíneos grandes;
8. Pacientes con evidencia por imágenes de invasión tumoral alrededor de vasos sanguíneos principales, o juzgados por el investigador con alto riesgo de que el tumor invada vasos sanguíneos principales provocando hemorragia masiva fatal durante el período de estudio posterior;
9. Antecedentes de tendencia hemorrágica grave o disfunción de coagulación, incluyendo pero no limitado a: hemoptisis clínicamente significativa (hemoptisis >1 cucharada al día) dentro de los 3 meses antes de la inclusión; o síntomas hemorrágicos o tendencia hemorrágica de significancia clínica significativa dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica (incluyendo perforación gastrointestinal y/o fístula, excepto pacientes con perforación o fístula gastrointestinal que hayan sido sometidos a resección quirúrgica y sean elegibles para inclusión), heridas no cicatrizadas, úlceras o fracturas;
10. Toxicidad relacionada con el tratamiento no resuelta (>Grado 1) según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) (excepto alopecia);
11. Tratamiento quirúrgico mayor, biopsia por incisión o lesión traumática significativa dentro de los 28 días antes de la aleatorización;
12. Eventos tromboembólicos arteriales/venosos (como accidente cerebrovascular [incluyendo ataque isquémico transitorio], trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) dentro de los 6 meses antes de la aleatorización;
13. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (por ejemplo, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años antes de la primera dosis;
14. Vacunación con vacunas profilácticas o atenuadas dentro de los 28 días antes de la primera dosis;
15. Reacción alérgica grave a otros anticuerpos monoclonales;
16. Antecedentes de abuso de fármacos psicotrópicos del que no se pueda abstener, o trastornos mentales;

17. Cualquier enfermedad grave y/o no controlada:

    1. Presión arterial mal controlada (presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg);
    2. Isquemia miocárdica de grado II o superior o infarto de miocardio, arritmia (incluyendo intervalo QT corregido [QTc] ≥450 ms en hombres y QTc ≥470 ms en mujeres); insuficiencia cardíaca congestiva con Clase Funcional II-IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA);
    3. Infección grave activa o no controlada (≥Grado 2);
    4. Cirrosis hepática, hepatitis activa (hepatitis B: antígeno de superficie de hepatitis B positivo y ADN del virus de la hepatitis B >ULN; hepatitis C: anticuerpo de hepatitis C positivo y título del virus de la hepatitis C >ULN);
    5. Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) positivo;
    6. Diabetes mal controlada (glucosa en ayunas >10 mmol/L);
    7. Proteína en orina ≥++, y proteína en orina de 24 horas confirmada >1.0 g;
18. Participación en otros ensayos clínicos dentro de los 28 días antes del estudio;
19. Otras condiciones que aumenten el riesgo relacionado con la participación en el estudio o los fármacos del estudio y sean consideradas por el investigador que hacen al paciente no apto para la inclusión.