Uno Studio di Fase II su Benmelstobart + Anlotinib + Chemioterapia come Trattamento di Prima Linea per LCNEC ed EP-NEC

Criteri di inclusione:

1. LCNEC o EP-NEC metastatico confermato istologicamente o citologicamente (secondo la 9a Edizione AJCC);
2. Nessun trattamento sistemico precedente per LCNEC o EP-NEC localmente avanzato o metastatico; per i pazienti che hanno ricevuto chemio/radioterapia adiuvante, chemio/radioterapia neoadiuvante per malattia non metastatica con intento curativo o chemioradioterapia definitiva per malattia localmente avanzata, l'intervallo dalla fine della chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia alla diagnosi di NEC metastatico deve essere di almeno 6 mesi (calcolato dalla data di fine dell'ultimo ciclo di chemioterapia o dalla data di fine dell'ultima radioterapia);
3. Almeno una lesione misurabile secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Versione 1.1; le lesioni che hanno ricevuto radioterapia precedente possono essere considerate misurabili solo se c'è una chiara progressione dopo la radioterapia e non sono l'unica lesione;
4. Età 18-75 anni;
5. Stato di Performance ECOG 0-1;
6. Aspettativa di vita ≥3 mesi;

7. Funzione ematologica e d'organo sufficiente, soddisfacendo i seguenti criteri:

   1. Ematologia (nessuna trasfusione di sangue o prodotti ematici entro 14 giorni, nessuna correzione con G-CSF o altri stimolanti ematopoietici): Conta Assoluta dei Neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Conta Piastrinica (PLT) ≥100×10⁹/L; Conta dei Globuli Bianchi (WBC) ≥3×10⁹/L;

   2. Test biochimici:

      Alanina Aminotransferasi (ALT) e Aspartato Aminotransferasi (AST) ≤2,5×Limite Superiore di Normalità (ULN), o ≤5×ULN in pazienti con metastasi epatiche; Bilirubina Totale (TBIL) ≤1,5×ULN, o ≤3×ULN in pazienti con sindrome di Gilbert; Creatinina (Cr) ≤1,5×ULN o Clearance della Creatinina (CCr) ≥50mL/min;

   3. Funzione della coagulazione:

      Tempo di Tromboplastina Parziale Attivata (APTT), Rapporto Internazionale Normalizzato (INR), o Tempo di Protrombina (PT) ≤1,5×ULN;

   4. Valutazione ecografica Doppler:

   Frazione di Eiezione Ventricolare Sinistra (LVEF) ≥50%;

8. Donne e uomini potenzialmente fertili devono accettare di usare misure contraccettive (es., dispositivo intrauterino [IUD], pillole contraccettive o preservativi) durante il periodo di trattamento dello studio e entro 6 mesi dall'ultima dose del farmaco in studio; le donne devono avere un test di gravidanza sierologico negativo entro 7 giorni prima della randomizzazione dello studio e non devono allattare;
9. I soggetti partecipano volontariamente a questo studio, firmano il modulo di consenso informato, hanno una buona compliance e collaborano con il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con metastasi cerebrali e/o meningite carcinomatosa (esclusi pazienti asintomatici o con condizioni stabili che non hanno evidenza di imaging di nuove/ingrandite metastasi del sistema nervoso centrale per almeno 2 settimane dopo il trattamento delle metastasi cerebrali e hanno interrotto steroidi o anticonvulsivanti per almeno 14 giorni prima dello studio; se durante la fase di screening viene rilevata metastasi del sistema nervoso centrale attiva o nuova asintomatica non trattata, i soggetti devono ricevere radioterapia, o non avere evidenza di imaging di nuove/ingrandite metastasi cerebrali per almeno 2 settimane senza trattamento);
2. Uso precedente di farmaci anti-angiogenici come Anlotinib, Apatinib, Bevacizumab o farmaci immunoterapici mirati a PD-1, PD-L1, ecc.;
3. Storia di altri tumori maligni entro 5 anni (eccetto carcinoma in situ della cervice curato o carcinoma basocellulare della pelle);
4. Fattori che influenzano la somministrazione orale del farmaco (disfagia, resezione gastrointestinale posteriore, diarrea cronica, ostruzione intestinale, ecc.);
5. Versamento pleurico, pericardico o ascite non controllato che richiede drenaggio ripetuto;
6. Compressione del midollo spinale non curata o alleviata da chirurgia e/o radioterapia, o nessuna evidenza clinica di condizione stabile per ≥1 settimana dopo il trattamento della compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata prima della randomizzazione;
7. Imaging (Tomografia Computerizzata [CT]/Risonanza Magnetica [MRI]) che mostra invasione tumorale di grandi vasi sanguigni o confine poco chiaro con grandi vasi sanguigni;
8. Pazienti con evidenza di imaging di invasione tumorale attorno a vasi sanguigni maggiori, o giudicati dallo sperimentatore ad alto rischio di invasione tumorale di vasi sanguigni maggiori che porta a emorragia massiva fatale durante il periodo di studio successivo;
9. Storia di tendenza emorragica grave o disfunzione della coagulazione, incluso ma non limitato a: emottisi clinicamente significativa (emottisi >1 cucchiaio al giorno) entro 3 mesi prima dell'arruolamento; o sintomi di sanguinamento o tendenza emorragica di significato clinico significativo entro 4 settimane prima della randomizzazione, come sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica (incluse perforazione gastrointestinale e/o fistola, eccetto pazienti con perforazione gastrointestinale o fistola che hanno subito resezione chirurgica e sono idonei all'arruolamento), ferite non guarite, ulcere o fratture;
10. Tossicità correlata al trattamento non risolta (>Grado 1) secondo i National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (eccetto alopecia);
11. Trattamento chirurgico maggiore, biopsia incisionale o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione;
12. Eventi tromboembolici arteriosi/venosi (come ictus cerebrale [incluso attacco ischemico transitorio], trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) entro 6 mesi prima della randomizzazione;
13. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (es., farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose;
14. Vaccinazione con vaccini profilattici o attenuati entro 28 giorni prima della prima dose;
15. Reazione allergica grave ad altri anticorpi monoclonali;
16. Storia di abuso di farmaci psicoattivi da cui non si può astenere, o disturbi mentali;

17. Qualsiasi malattia grave e/o non controllata:

    1. Pressione sanguigna scarsamente controllata (pressione sistolica ≥150mmHg o pressione diastolica ≥100mmHg);
    2. Ischemia miocardica di grado II o superiore o infarto miocardico, aritmia (incluso intervallo QT corretto [QTc] ≥450ms negli uomini e QTc ≥470ms nelle donne); insufficienza cardiaca congestizia con Classe Funzionale II-IV della New York Heart Association (NYHA);
    3. Infezione attiva o non controllata grave (≥Grado 2);
    4. Cirrosi epatica, epatite attiva (epatite B: antigene di superficie dell'epatite B positivo e acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B >ULN; epatite C: anticorpo dell'epatite C positivo e titolo del virus dell'epatite C >ULN);
    5. Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) positivo;
    6. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno >10mmol/L);
    7. Proteine urinarie ≥++, e conferma di proteine urinarie nelle 24 ore >1,0g;
18. Partecipazione ad altri studi clinici entro 28 giorni prima dello studio;
19. Altre condizioni che aumentano il rischio correlato alla partecipazione allo studio o ai farmaci dello studio e sono ritenute dallo sperimentatore tali da rendere il paziente non idoneo all'arruolamento.