Toisen vaiheen tutkimus Benmelstobart + Anlotinib + Kemoterapia -yhdistelmästä ensimmäisenä hoitona LCNEC:lle ja EP-NEC:lle

Ottamiskriteerit:

1. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu metastaattinen LCNEC tai EP-NEC (AJCC 9. painoksen mukainen);
2. Ei aiempaa systeemistä hoitoa paikallisesti edenneelle tai metastaattiselle LCNEC:lle tai EP-NEC:lle; Potilaille, jotka ovat saaneet adjuvanttia kemoterapiaa/sädehoitoa, leikkausta tarkoittavaa neoadjuvanttia kemoterapiaa/sädehoitoa ei-metastaattiseen tautiin tai määriteltyä kemoradioterapiaa paikallisesti edenneeseen tautiin, aika viimeisen kemoterapiakierroksen päättymispäivästä tai viimeisen sädehoidon päättymispäivästä metastaattisen NEC:n diagnoosiin on oltava vähintään 6 kuukautta;
3. Vähintään yksi Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1:n mukainen mitattava leesio; Aiemmin sädehoidettuja leesioita voidaan pitää mitattavina vain, jos niissä on selkeää etenemistä sädehoidon jälkeen ja ne eivät ole ainoita leesioita;
4. Ikä 18–75 vuotta;
5. ECOG-toimintakykyaste 0–1;
6. Elinaikatoivo ≥3 kuukautta;

7. Riittävä hematologinen ja elintoiminto, täyttäen seuraavat kriteerit:

   1. Hematologia (ei verensiirtoa tai verituotteita 14 päivän sisällä, ei korjausta G-CSF:llä tai muilla hematopoieettisilla stimulantteilla): absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1,5×10⁹/l; verihiutaleiden määrä (PLT) ≥100×10⁹/l; valkosolujen määrä (WBC) ≥3×10⁹/l;

   2. Biokemialliset testit:

      Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤2,5×normaalin yläraja (ULN) tai ≤5×ULN maksanmetastaaseilla potilailla; kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5×ULN tai ≤3×ULN Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla; kreatiniini (Cr) ≤1,5×ULN tai kreatiniinin clearance (CCr) ≥50 ml/min;

   3. Hyytymistoiminto:

      Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT), kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤1,5×ULN;

   4. Doppler-ultraäänen arviointi:

   Vasemman kammion poiskuljetusosuus (LVEF) ≥50%;

8. Lapsentekokykyiset naiset ja miehet ovat sitoutuneet käyttämään ehkäisykeinoja (esim. kierukka, ehkäisypillerit tai kondomi) tutkimushoidon aikana ja 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen; Naisten on oltava negatiivinen seerumin raskausnäyte 7 päivän sisällä ennen tutkimuksen satunnaistamista, eivätkä saa olla imettäviä;
9. Osallistujat osallistuvat tähän tutkimukseen vapaaehtoisesti, allekirjoittavat tietoon perustuvan suostumuksen, ovat hyvää noudattamista ja yhteistyötä seurantaa varten.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on aivometastaaseja ja/tai karsinoomameningiitti (pois lukien oireettomat potilaat tai vakaan tilan potilaat, joilla ei ole kuvantamistodisteita uusista/suuristuneista keskushermoston metastaaseista vähintään 2 viikkoa aivometastaasihoidon jälkeen ja jotka ovat lopettaneet steroidit tai kouristuslääkkeet vähintään 14 päivää ennen tutkimusta; Jos seulontavaiheessa havaitaan aktiivisia tai uusia, hoitamattomia, oireettomia keskushermoston metastaaseja, osallistujien on saatava sädehoitoa tai heillä ei saa olla kuvantamistodisteita uusista/suuristuneista aivometastaaseista vähintään 2 viikkoa ilman hoitoa);
2. Aikaisempi käyttö antiangiogeneettisiä lääkkeitä kuten anlotiniibia, apatiniibia, bevasitsumabia tai PD-1:een, PD-L1:een jne. kohdistuvia immunoterapeuttisia lääkkeitä;
3. Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia 5 vuoden sisällä (pois lukien parannettu kohdunkaulan in situ -karsinooma tai ihon basalisolukarsinooma);
4. Tekijöitä, jotka vaikuttavat suun kautta tapahtuvaan lääkitykseen (nielunvika, ruoansulatuskanavan resektio, krooninen ripuli, suoliston tukos jne.);
5. Haltitsematon keuhkopussineste, sydänpussineste tai vatsanontelon neste, joka vaatii toistuvia dreenauksia;
6. Selkäydinpuristus, jota ei ole parannettu tai helpotettu leikkauksella ja/tai sädehoidolla, tai ei ole kliinistä todistetta vakaasta tilasta ≥1 viikon ajan aiemman diagnosoidun selkäydinpuristuksen hoidon jälkeen ennen satunnaistamista;
7. Kuvantaminen (tietokonetomografia [CT]/magneettikuvaus [MRI]) osoittaa kasvaimen tunkeutumisen suuriin verisuoniin tai epäselvän rajan suurten verisuonten kanssa;
8. Potilaat, joilla on kuvantamistodisteita kasvaimen tunkeutumisesta pääverisuonten lähelle, tai joista tutkijan mukaan on suuri riski, että kasvain tunkeutuu pääverisuoniin aiheuttaen kuolettavan massiivisen verenvuodon seuraavan tutkimusjakson aikana;
9. Vakavan verenvuototaipumuksen tai hyytymishäiriön historia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: kliinisesti merkittävä hemoptysi (yli 1 rkl yskösveripäivässä) 3 kuukauden sisällä ennen rekrytointia; tai verenvuoto-oireita tai kliinisesti merkittävää verenvuototaipumusta 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista, kuten ruoansulatuskanavan verenvuotoa, veristä mahahaavaa (mukaan lukien ruoansulatuskanavan perforaatio ja/tai fisteli, paitsi potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan perforaatio tai fisteli, jotka on leikattu ja jotka ovat kelvollisia osallistumaan), parantumattomia haavoja, haavaumia tai murtumia;
10. Ratkaisemattomia hoitoon liittyviä myrkytysoireita (>aste 1) National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE):n mukaan (pois lukien kaljuuntuminen);
11. Suuri kirurginen hoito, leikkausbiopsia tai merkittävä traumatisoiva vamma 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista;
12. Arteriaaliset/laskimotromboemboliset tapahtumat (kuten aivoverenkiertohäiriö [mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus], syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista;
13. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa (esim. tautimuokkaavia lääkkeitä, kortikosteroideja tai immunosupressantteja) 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
14. Ennaltaehkäisevän tai heikennetyn rokotteen antaminen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta;
15. Vakava allerginen reaktio muihin monoklonaalisiin vasta-aineisiin;
16. Psyykenlääkkeiden väärinkäytön historia, josta ei voida pidättäytyä, tai mielenterveyden häiriöt;

17. Mikä tahansa vakava ja/tai hallitsematon sairaus:

    1. Huonosti hallittu verenpaine (systolinen verenpaine ≥150 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg);
    2. Astetta II tai korkeampi sydänlihaksen iskemia tai sydäninfarkti, rytmihäiriöt (mukaan lukien korjattu QT-väli [QTc] ≥450 ms miehillä ja QTc ≥470 ms naisilla); kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association (NYHA) -toimintaluokituksen II–IV;
    3. Aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio (≥aste 2);
    4. Maksan kirsistä, aktiivinen hepatiitti (hepatiitti B: positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni ja hepatiitti B -virus-DNA >ULN; hepatiitti C: positiivinen hepatiitti C -vasta-aine ja hepatiitti C -viruspitoisuus >ULN);
    5. Positiivinen HI-virus (HIV);
    6. Huonosti hallittu diabetes (paastoverensokeri >10 mmol/l);
    7. Virtsan proteiini ≥++, ja varmennettu 24 tunnin virtsan proteiini >1,0 g;
18. Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin 28 päivän sisällä ennen tutkimusta;
19. Muut olosuhteet, jotka lisäävät tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeisiin liittyvää riskiä ja joista tutkijan mielestä potilas ei sovellu osallistumaan.