En fase II-studie av Benmelstobart + Anlotinib + Kjemoterapi som førstelinjebehandling for LCNEC og EP-NEC

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk LCNEC eller EP-NEC (ifølge AJCC 9. utgave);
2. Ingen tidligere systemisk behandling for lokalt avansert eller metastatisk LCNEC eller EP-NEC; For pasienter som har fått adjuvant kjemoterapi/strålebehandling, neoadjuvant kjemoterapi/strålebehandling for ikke-metastatisk sykdom med kurativ hensikt, eller definitiv kjemoradioterapi for lokalt avansert sykdom, må intervallet fra slutten av kjemoterapi, strålebehandling eller kjemoradioterapi til diagnosen av metastatisk NEC være minst 6 måneder (beregnet fra sluttdatoen for siste kjemoterapisyklus eller sluttdatoen for siste strålebehandling);
3. Minst en målbar lesjon i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1; Lesjoner som har fått tidligere strålebehandling kan kun betraktes som målbare dersom det er klar progresjon etter strålebehandling og de ikke er den eneste lesjonen;
4. Alder 18–75 år;
5. ECOG Performance Status 0–1;
6. Forventet levealder ≥3 måneder;

7. Tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon, som oppfyller følgende kriterier:

   1. Hematologi (ingen blodoverføring eller blodprodukter innen 14 dager, ingen korrigering med G-CSF eller andre hematopoietiske stimulanter): Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Trombocyttall (PLT) ≥100×10⁹/L; Hvite blodcelleantall (WBC) ≥3×10⁹/L;

   2. Biokjemiske tester:

      Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×øvre normalgrense (ULN), eller ≤5×ULN hos pasienter med levermetastase; Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, eller ≤3×ULN hos pasienter med Gilberts syndrom; Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥50 mL/min;

   3. Koagulasjonsfunksjon:

      Aktivert partiell tromboplastintid (APTT), internasjonal normalisert ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5×ULN;

   4. Doppler ultralydvurdering:

   Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50%;

8. Kvinner og menn med barnepotensial må samtykke til å bruke prevensjonsmidler (f.eks. spiral [IUD], p-piller eller kondomer) under studiebehandlingsperioden og innen 6 måneder etter siste dose av studiemedikament; Kvinner må ha en negativ serum graviditetstest innen 7 dager før studierandomisering og må ikke amme;
9. Deltakere deltar frivillig i denne studien, signerer informert samtykke, har god samarbeidsevne og samarbeider med oppfølging.

Eksklusjonskriterier:

1. Pasienter med hjernemetastase og/eller karcinomatøs meningitt (unntatt asymptomatiske pasienter eller pasienter med stabil tilstand som ikke har bildebevis for ny/forstørret sentralnervesystemmetastase i minst 2 uker etter behandling av hjernemetastase og har avsluttet steroider eller antikonvulsiva i minst 14 dager før studien; Hvis aktiv eller ny ubehandlet asymptomatisk sentralnervesystemmetastase oppdages i screeningsfasen, må deltakere motta strålebehandling, eller ha ingen bildebevis for ny/forstørret hjernemetastase i minst 2 uker uten behandling);
2. Tidligere bruk av anti-angiogene legemidler som Anlotinib, Apatinib, Bevacizumab, eller immunterapeutiske legemidler rettet mot PD-1, PD-L1, etc.;
3. Historie med andre ondartede svulster innen 5 år (unntatt kurert carcinoma in situ i livmorhalsen eller basalcellekarsinom i huden);
4. Faktorer som påvirker oral legemiddelinntak (svelgevansker, etter gastrointestinal reseksjon, kronisk diaré, tarmobstruksjon, etc.);
5. Ukontrollert pleuralvæske, perikardialvæske eller ascites som krever gjentatt drenering;
6. Ryggmargskompresjon som ikke er kurert eller lindret ved kirurgi og/eller strålebehandling, eller ingen klinisk evidens for stabil tilstand i ≥1 uke etter behandling av tidligere diagnostisert ryggmargskompresjon før randomisering;
7. Bilde (computertomografi [CT]/magnetisk resonansavbildning [MRI]) som viser tumorinvasjon av store blodkar eller uklar grense med store blodkar;
8. Pasienter med bildebevis for tumorinvasjon rundt store blodkar, eller vurdert av forskeren til å ha høy risiko for at tumor invaderer store blodkar som fører til dødelig massiv blødning i den påfølgende studieperioden;
9. Historie med alvorlig blødningstendens eller koagulasjonsdysfunksjon, inkludert men ikke begrenset til: klinisk signifikant hemoptyse (hemoptyse >1 spiseskje per dag) innen 3 måneder før inkludering; eller blødningssymptomer eller blødningstendens av betydelig klinisk betydning innen 4 uker før randomisering, som gastrointestinal blødning, hemorragisk magesår (inkludert gastrointestinal perforasjon og/eller fistel, unntatt pasienter med gastrointestinal perforasjon eller fistel som har gjennomgått kirurgisk reseksjon og er kvalifisert for inkludering), uhelbredte sår, sår eller brudd;
10. Uløst behandlingsrelatert toksisitet (>grad 1) i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (unntatt hårtap);
11. Større kirurgisk behandling, insisjonsbiopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før randomisering;
12. Arteriell/venøs tromboembolisk hendelse (som cerebrovaskulær ulykke [inkludert forbigående iskemisk anfall], dyp venetrombose og lungeemboli) innen 6 måneder før randomisering;
13. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (f.eks. sykdomsmodifiserende legemidler, kortikosteroider eller immundempende midler) innen 2 år før første dose;
14. Vaksinasjon med profylaktiske eller dempede vaksiner innen 28 dager før første dose;
15. Alvorlig allergisk reaksjon mot andre monoklonale antistoffer;
16. Historie med misbruk av psykiatriske legemidler som ikke kan avholdes fra, eller psykiske lidelser;

17. Enhver alvorlig og/eller ukontrollert sykdom:

    1. Dårlig kontrollert blodtrykk (systolisk blodtrykk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg);
    2. Grad II eller høyere myokardiskemi eller myokardieinfarkt, arytmi (inkludert korrigert QT-intervall [QTc] ≥450 ms hos menn og QTc ≥470 ms hos kvinner); kongestiv hjertefeil med New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse II–IV;
    3. Aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon (≥grad 2);
    4. Leverskrumring, aktiv hepatitt (hepatitt B: positivt hepatitt B overflateantigen og hepatitt B virus deoksyribonukleinsyre >ULN; hepatitt C: positivt hepatitt C antistoff og hepatitt C virus titer >ULN);
    5. Human immunsviktvirus (HIV) positiv;
    6. Dårlig kontrollert diabetes (fastende blodsukker >10 mmol/L);
    7. Urinprotein ≥++, og bekreftet 24-timers urinprotein >1,0 g;
18. Deltakelse i andre kliniske studier innen 28 dager før studien;
19. Andre tilstander som øker risikoen knyttet til studie deltakelse eller studiemidler og anses av forskeren til å gjøre pasienten uegnet for inkludering.