En fas II-studie av Benmelstobart + Anlotinib + Kemoterapi som första linjens behandling för LCNEC och EP-NEC

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserad LCNEC eller EP-NEC (enligt AJCC 9:e upplagan);
2. Ingen tidigare systemisk behandling för lokalt avancerad eller metastaserad LCNEC eller EP-NEC; För patienter som har fått adjuvant kemoterapi/strålbehandling, neoadjuvant kemoterapi/strålbehandling för icke-metastaserad sjukdom med kurativt syfte, eller definitiv kemoradioterapi för lokalt avancerad sjukdom, måste intervallet från slutet av kemoterapi, strålbehandling eller kemoradioterapi till diagnosen av metastaserad NEC vara minst 6 månader (beräknat från slutdatumet för den sista kemoterapicykeln eller slutdatumet för den sista strålbehandlingen);
3. Minst en mätbar lesion enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1; Lesioner som har fått tidigare strålbehandling kan endast anses vara mätbara om det finns tydlig progression efter strålbehandling och de inte är den enda lesionen;
4. Ålder 18–75 år;
5. ECOG Performance Status 0–1;
6. Livslängd ≥3 månader;

7. Tillräcklig hematologisk och organfunktion, som uppfyller följande kriterier:

   1. Hematologi (ingen blodtransfusion eller blodprodukter inom 14 dagar, ingen korrigering med G-CSF eller andra hematopoietiska stimulantia): Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Trombocytantal (PLT) ≥100×10⁹/L; Vitt blodkroppskvantitet (WBC) ≥3×10⁹/L;

   2. Biokemiska tester:

      Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5×övre referensgränsen (ULN), eller ≤5×ULN hos patienter med levermetastas; Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, eller ≤3×ULN hos patienter med Gilberts syndrom; Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥50 mL/min;

   3. Koagulationsfunktion:

      Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT), internationaliserat normalt förhållande (INR) eller protrombin tid (PT) ≤1,5×ULN;

   4. Dopplerultraljudsbedömning:

   Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥50%;

8. Kvinnor och män med barnafödande förmåga måste samtycka till att använda preventivmedel (t.ex. intrauterin spiral [IUD], preventivpiller eller kondom) under studiebehandlingsperioden och inom 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet; Kvinnor måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före studierandomisering och får inte amma;
9. Deltagare deltar frivilligt i denna studie, undertecknar informerat samtycke, har god följsamhet och samarbetar med uppföljning.

Exklusionskriterier:

1. Patienter med hjärnmetastas och/eller carcinomatös meningit (exklusive asymptomatiska patienter eller patienter med stabilt tillstånd som har inga bildbevis på ny/förstorad centralnervös metastas under minst 2 veckor efter hjärnmetastasbehandling och har avslutat steroider eller antikonvulsiva läkemedel under minst 14 dagar före studien; Om aktiv eller ny obehandlad asymptomatisk centralnervös metastas upptäcks under screeningsfasen måste deltagare få strålbehandling, eller ha inga bildbevis på ny/förstorad hjärnmetastas under minst 2 veckor utan behandling);
2. Tidig användning av anti-angiogena läkemedel såsom Anlotinib, Apatinib, Bevacizumab eller immunterapeutiska läkemedel riktade mot PD-1, PD-L1, etc.;
3. Historia av andra maligna tumörer inom 5 år (undantag botad cancer in situ i cervix eller basalcells cancer i huden);
4. Faktorer som påverkar oral läkemedelsadministration (svårigheter att svälja, efter gastrointestinal resektion, kronisk diarré, tarmobstruktion, etc.);
5. Okontrollerad pleuravätska, perikardialvätska eller ascites som kräver upprepad dränering;
6. Ryggmärgskompression som inte botats eller lindrats med kirurgi och/eller strålbehandling, eller ingen klinisk evidens av stabilt tillstånd under ≥1 vecka efter behandling av tidigare diagnostiserad ryggmärgskompression före randomisering;
7. Bildtagning (datortomografi [CT]/magnetresonanstomografi [MRI]) visar tumörinvasion av stora blodkärl eller otydlig gräns med stora blodkärl;
8. Patienter med bildbevis på tumörinvasion runt stora blodkärl, eller bedöms av forskaren att ha hög risk för tumörinvasion av stora blodkärl som leder till dödlig massiv blödning under den efterföljande studieperioden;
9. Historia av allvarlig blödningstendens eller koagulationsdysfunktion, inkluderande men inte begränsat till: kliniskt signifikant hemoptys (hosta upp blod >1 matsked per dag) inom 3 månader före inkludering; eller blödningssymtom eller blödningstendens av signifikant klinisk betydelse inom 4 veckor före randomisering, såsom gastrointestinal blödning, blödande magsår (inkluderande gastrointestinal perforation och/eller fistel, utom för patienter med gastrointestinal perforation eller fistel som har genomgått kirurgisk resektion och är berättigade till inkludering), oläkta sår, sår eller frakturer;
10. Olöst behandlingsrelaterad toxicitet (>grad 1) enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (undantag håravfall);
11. Större kirurgisk behandling, incisionsbiopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före randomisering;
12. Arteriell/venös tromboembolisk händelse (såsom cerebrovaskulär olycka [inkluderande transient ischemisk attack], djup ventrombos och lungemboli) inom 6 månader före randomisering;
13. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling (t.ex. sjukdomsmodifierande läkemedel, kortikosteroider eller immunosuppressiva läkemedel) inom 2 år före första dosen;
14. Vaccinering med profylaktiska eller försvagade vacciner inom 28 dagar före första dosen;
15. Allvarlig allergisk reaktion mot andra monoklonala antikroppar;
16. Historia av missbruk av psykoaktiva läkemedel som inte kan avstås från, eller psykiska störningar;

17. Någon allvarlig och/eller okontrollerad sjukdom:

    1. Dåligt kontrollerat blodtryck (systoliskt blodtryck ≥150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg);
    2. Grad II eller högre myokardial ischemi eller hjärtinfarkt, arytmi (inkluderande korrigerat QT-intervall [QTc] ≥450 ms hos män och QTc ≥470 ms hos kvinnor); kongestiv hjärtsvikt med New York Heart Association (NYHA) funktionell klass II–IV;
    3. Aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion (≥grad 2);
    4. Levercirros, aktiv hepatit (hepatit B: positivt hepatit B ytantigen och hepatit B virus deoxiribonukleinsyra >ULN; hepatit C: positivt hepatit C antikropp och hepatit C virus titer >ULN);
    5. Humant immunbristvirus (HIV) positivt;
    6. Dåligt kontrollerad diabetes (fastande blodsocker >10 mmol/L);
    7. Urinprotein ≥++, och bekräftat 24-timmars urinprotein >1,0 g;
18. Deltagande i andra kliniska prövningar inom 28 dagar före studien;
19. Andra förhållanden som ökar risken relaterad till studie deltagande eller studieläkemedel och bedöms av forskaren att göra patienten olämplig för inkludering.