Фаза II исследования Бенмелстобарта + Анлотиниба + Химиотерапии в качестве терапии первой линии при LCNEC и EP-NEC

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтверждённый метастатический LCNEC или EP-NEC (согласно 9-му изданию AJCC);
2. Отсутствие предшествующего системного лечения локально-распространённого или метастатического LCNEC или EP-NEC; для пациентов, получивших адъювантную химио/лучевую терапию, неоадъювантную химио/лучевую терапию по поводу неметастатического заболевания с целью излечения или окончательную химиолучевую терапию по поводу локально-распространённого заболевания, интервал от окончания химиотерапии, лучевой терапии или химиолучевой терапии до диагностики метастатического NEC должен составлять не менее 6 месяцев (рассчитывается с даты окончания последнего цикла химиотерапии или даты окончания последнего курса лучевой терапии);
3. Наличие по крайней мере одного измеримого очага согласно Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1; очаги, получившие предшествующую лучевую терапию, могут считаться измеримыми только при наличии явного прогрессирования после лучевой терапии и если они не являются единственным очагом;
4. Возраст 18–75 лет;
5. Общее состояние по шкале ECOG 0–1;
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев;

7. Достаточная гематологическая и органная функция, соответствующая следующим критериям:

   1. Гематология (без переливания крови или препаратов крови в течение 14 дней, без коррекции G-CSF или другими гемопоэтическими стимуляторами): абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×10⁹/л; количество тромбоцитов (PLT) ≥100×10⁹/л; количество лейкоцитов (WBC) ≥3×10⁹/л;

   2. Биохимические исследования:

      Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5×верхней границы нормы (ВГН) или ≤5×ВГН у пациентов с метастазами в печень; общий билирубин (TBIL) ≤1,5×ВГН или ≤3×ВГН у пациентов с синдромом Жильбера; креатинин (Cr) ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина (CCr) ≥50 мл/мин;

   3. Коагуляционная функция:

      Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПТ) ≤1,5×ВГН;

   4. Оценка с помощью допплеровского ультразвукового исследования:

   Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%;

8. Женщины и мужчины репродуктивного потенциала должны согласиться на использование контрацептивных мер (например, внутриматочная спираль [ВМС], противозачаточные таблетки или презервативы) в период лечения в исследовании и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; женщины должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до рандомизации в исследовании и не должны кормить грудью;
9. Субъекты добровольно участвуют в данном исследовании, подписывают форму информированного согласия, обладают хорошей комплаентностью и сотрудничают при последующем наблюдении.

Критерии исключения:

1. Пациенты с метастазами в головной мозг и/или канцероматозным менингитом (за исключением бессимптомных пациентов или пациентов со стабильным состоянием, у которых нет визуализационных признаков новых/увеличившихся метастазов в центральную нервную систему в течение как минимум 2 недель после лечения метастазов в головной мозг и которые прекратили приём стероидов или противосудорожных препаратов как минимум за 14 дней до исследования; если в ходе скрининговой фазы выявлены активные или новые нелеченые бессимптомные метастазы в центральную нервную систему, субъекты должны получить лучевую терапию или не иметь визуализационных признаков новых/увеличившихся метастазов в головной мозг в течение как минимум 2 недель без лечения);
2. Предшествующее использование антиангиогенных препаратов, таких как анлотиниб, апатиниб, бевацизумаб, или иммунотерапевтических препаратов, нацеленных на PD-1, PD-L1 и т.д.;
3. Наличие других злокачественных опухолей в анамнезе в течение последних 5 лет (за исключением излеченного рака in situ шейки матки или базальноклеточного рака кожи);
4. Факторы, влияющие на пероральный приём препаратов (дисфагия, состояние после резекции желудочно-кишечного тракта, хроническая диарея, кишечная непроходимость и т.д.);
5. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторного дренирования;
6. Сдавление спинного мозга, не излеченное или не купированное хирургическим и/или лучевым методом, или отсутствие клинических признаков стабильного состояния в течение ≥1 недели после лечения ранее диагностированного сдавления спинного мозга до рандомизации;
7. Визуализация (компьютерная томография [КТ]/магнитно-резонансная томография [МРТ]) показывает инвазию опухоли в крупные кровеносные сосуды или нечёткую границу с крупными кровеносными сосудами;
8. Пациенты с визуализационными признаками инвазии опухоли вокруг крупных кровеносных сосудов или по оценке исследователя имеющие высокий риск инвазии опухоли в крупные кровеносные сосуды, что может привести к фатальному массивному кровотечению в ходе последующего периода исследования;
9. Анамнез выраженной кровоточивости или нарушения свёртываемости крови, включая, но не ограничиваясь: клинически значимым кровохарканьем (кровохарканье >1 столовой ложки в день) в течение 3 месяцев до включения; или симптомами кровотечения или кровоточивости, имеющими значительную клиническую значимость, в течение 4 недель до рандомизации, такие как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка (включая желудочно-кишечную перфорацию и/или свищ, за исключением пациентов с желудочно-кишечной перфорацией или свищом, перенёсших хирургическую резекцию и подходящих для включения), незаживающие раны, язвы или переломы;
10. Неразрешённая токсичность, связанная с лечением (>1 степени) согласно Общим критериям терминологии нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) (за исключением алопеции);
11. Крупное хирургическое лечение, инцизионная биопсия или значительная травма в течение 28 дней до рандомизации;
12. Артериальные/венозные тромбоэмболические события (такие как цереброваскулярная авария [включая транзиторную ишемическую атаку], тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии) в течение 6 месяцев до рандомизации;
13. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, болезнь-модифицирующие препараты, кортикостероиды или иммунодепрессанты) в течение 2 лет до первой дозы;
14. Вакцинация профилактическими или аттенуированными вакцинами в течение 28 дней до первой дозы;
15. Тяжёлая аллергическая реакция на другие моноклональные антитела;
16. Анамнез злоупотребления психотропными препаратами, от которого невозможно воздержаться, или психические расстройства;

17. Любое тяжёлое и/или неконтролируемое заболевание:

    1. Плохо контролируемое артериальное давление (систолическое давление ≥150 мм рт. ст. или диастолическое давление ≥100 мм рт. ст.);
    2. Ишемия миокарда II степени или выше или инфаркт миокарда, аритмия (включая корригированный интервал QT [QTc] ≥450 мс у мужчин и QTc ≥470 мс у женщин); застойная сердечная недостаточность II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
    3. Активная или неконтролируемая тяжёлая инфекция (≥2 степени);
    4. Цирроз печени, активный гепатит (гепатит B: положительный поверхностный антиген гепатита B и ДНК вируса гепатита B >ВГН; гепатит C: положительные антитела к гепатиту C и титр вируса гепатита C >ВГН);
    5. Положительный статус по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ);
    6. Плохо контролируемый диабет (глюкоза натощак >10 ммоль/л);
    7. Белок в моче ≥++, и подтверждённая суточная протеинурия >1,0 г;
18. Участие в других клинических исследованиях в течение 28 дней до начала исследования;
19. Другие состояния, повышающие риск, связанный с участием в исследовании или исследуемыми препаратами, и по мнению исследователя делающие пациента непригодным для включения.