En fase II-studie af Benmelstobart + Anlotinib + Kemoterapi som første-linje behandling for LCNEC og EP-NEC

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk LCNEC eller EP-NEC (ifølge AJCC 9. udgave);
2. Ingen tidligere systemisk behandling for lokalavanceret eller metastatisk LCNEC eller EP-NEC; For patienter, der har modtaget adjuvant kemoterapi/stråleterapi, neoadjuvant kemoterapi/stråleterapi for ikke-metastatisk sygdom med kurativ hensigt, eller definitiv kemoradioterapi for lokalavanceret sygdom, skal intervallet fra afslutningen af kemoterapi, stråleterapi eller kemoradioterapi til diagnosen af metastatisk NEC være mindst 6 måneder (beregnet fra slutdatoen for den sidste kemoterapicyklus eller slutdatoen for den sidste stråleterapi);
3. Mindst én målebar læsion i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1; Læsioner, der har modtaget tidligere stråleterapi, kan kun betragtes som målelige, hvis der er klar progression efter stråleterapi, og de ikke er den eneste læsion;
4. Alder 18-75 år;
5. ECOG Performance Status 0-1;
6. Forventet levetid ≥3 måneder;

7. Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion, der opfylder følgende kriterier:

   1. Hæmatologi (ingen blodtransfusion eller blodprodukter inden for 14 dage, ingen korrektion med G-CSF eller andre hæmatopoietiske stimulanter): Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Trombocytantal (PLT) ≥100×10⁹/L; Hvidt blodlegeme (WBC) antal ≥3×10⁹/L;

   2. Biokemiske tests:

      Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×øvre normalgrænse (ULN), eller ≤5×ULN hos patienter med levermetastase; Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, eller ≤3×ULN hos patienter med Gilberts syndrom; Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥50 mL/min;

   3. Koagulationsfunktion:

      Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT), international normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5×ULN;

   4. Doppler-ultralydsvurdering:

   Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%;

8. Kvinder og mænd med barnalder skal acceptere at anvende præventionsmetoder (f.eks. spiral, p-piller eller kondomer) under studiebehandlingsperioden og inden for 6 måneder efter sidste dosis af studielægemidlet; Kvinder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før studierandomisering og må ikke amme;
9. Deltagere deltager frivilligt i dette studie, underskriver informeret samtykke, har god compliance og samarbejder med opfølgning.

Eksklusionskriterier:

1. Patienter med hjerne metastase og/eller carcinomatøs meningitis (undtagen asymptomatiske patienter eller patienter med stabil tilstand, der ikke har billeddokumentation af ny/forstørret centralnervesystem-metastase i mindst 2 uger efter hjerne metastasebehandling og har afbrudt steroider eller antikonvulsiva i mindst 14 dage før studiet; Hvis aktiv eller ny ubehandlet asymptomatisk centralnervesystem-metastase opdages under screeningsfasen, skal deltagere modtage stråleterapi, eller have ingen billeddokumentation af ny/forstørret hjerne metastase i mindst 2 uger uden behandling);
2. Tidligere brug af anti-angiogene lægemidler såsom Anlotinib, Apatinib, Bevacizumab eller immunterapeutiske lægemidler rettet mod PD-1, PD-L1 osv.;
3. Historie med andre ondartede svulster inden for 5 år (undtagen helbredt carcinoma in situ i livmoderhalsen eller basalcellecancer i huden);
4. Faktorer, der påvirker oral lægemiddeladministration (synkebesvær, post-gastrointestinal resektion, kronisk diarré, tarmobstruktion osv.);
5. Ukontrolleret pleuraeffusion, pericardieeffusion eller ascites, der kræver gentagen drainage;
6. Rygmarvskompression, der ikke er helbredt eller lindret ved kirurgi og/eller stråleterapi, eller ingen klinisk evidens for stabil tilstand i ≥1 uge efter behandling af tidligere diagnosticeret rygmarvskompression før randomisering;
7. Billeddannelse (computertomografi [CT]/magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]) viser tumorinvasion af store blodkar eller uklar grænse med store blodkar;
8. Patienter med billeddokumentation af tumorinvasion omkring større blodkar, eller vurderet af undersøgeren til at have høj risiko for tumorinvasion af større blodkar, der fører til dødelig massiv blødning i den efterfølgende studieperiode;
9. Historie med alvorlig blødningstendens eller koagulationsdysfunktion, herunder men ikke begrænset til: klinisk signifikant hæmoptyse (hæmoptyse >1 spiseskefuld pr. dag) inden for 3 måneder før inklusion; eller blødningssymptomer eller blødningstendens af signifikant klinisk betydning inden for 4 uger før randomisering, såsom gastrointestinal blødning, hæmorragisk mavesår (inklusive gastrointestinal perforation og/eller fistel, undtagen patienter med gastrointestinal perforation eller fistel, der har gennemgået kirurgisk resektion og er berettiget til inklusion), uhelbredte sår, ulcera eller frakturer;
10. Uopklaret behandlingsrelateret toksicitet (>grad 1) ifølge National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (undtagen hårtab);
11. Større kirurgisk behandling, incisionsbiopsi eller signifikant traumatisk skade inden for 28 dage før randomisering;
12. Arteriel/venøs tromboembolisk hændelse (såsom cerebrovaskulær ulykke [inklusive forbigående iskæmisk anfald], dyb venetrombose og lungeemboli) inden for 6 måneder før randomisering;
13. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (f.eks. sygdomsmodificerende lægemidler, kortikosteroider eller immunosuppressiva) inden for 2 år før første dosis;
14. Vaccination med forebyggende eller svækkede vacciner inden for 28 dage før første dosis;
15. Alvorlig allergisk reaktion mod andre monoklonale antistoffer;
16. Historie med misbrug af psykofarmaka, der ikke kan afholdes fra, eller psykiske lidelser;

17. Enhver alvorlig og/eller ukontrolleret sygdom:

    1. Dårligt kontrolleret blodtryk (systolisk blodtryk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg);
    2. Grad II eller højere myokardieiskæmi eller myokardieinfarkt, arytmi (inklusive korrigeret QT-interval [QTc] ≥450 ms hos mænd og QTc ≥470 ms hos kvinder); kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse II-IV;
    3. Aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion (≥grad 2);
    4. Leverskrumpe, aktiv hepatitis (hepatitis B: positiv hepatitis B overfladeantigen og hepatitis B virus deoxyribonukleinsyre >ULN; hepatitis C: positiv hepatitis C antistof og hepatitis C virus titer >ULN);
    5. Human Immunodeficiency Virus (HIV) positiv;
    6. Dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker >10 mmol/L);
    7. Urinprotein ≥++, og bekræftet 24-timers urinprotein >1,0 g;
18. Deltagelse i andre kliniske forsøg inden for 28 dage før studiet;
19. Andre tilstande, der øger risikoen relateret til studie deltagelse eller studielægemidler og vurderes af undersøgeren til at gøre patienten uegnet til inklusion.