Eine Phase-II-Studie zu Benmelstobart + Anlotinib + Chemotherapie als Erstlinienbehandlung für LCNEC und EP-NEC

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes LCNEC oder EP-NEC (gemäß AJCC 9. Auflage);
2. Keine vorherige systemische Behandlung für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes LCNEC oder EP-NEC; Bei Patienten, die eine adjuvante Chemo-/Strahlentherapie, neoadjuvante Chemo-/Strahlentherapie für nicht-metastasierte Erkrankung mit kurativer Absicht oder definitive Chemoradiotherapie für lokal fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben, muss das Intervall vom Ende der Chemotherapie, Strahlentherapie oder Chemoradiotherapie bis zur Diagnose des metastasierten NEC mindestens 6 Monate betragen (berechnet ab dem Enddatum des letzten Chemotherapiezyklus oder dem Enddatum der letzten Strahlentherapie);
3. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1; Läsionen, die eine vorherige Strahlentherapie erhalten haben, können nur dann als messbar betrachtet werden, wenn nach der Strahlentherapie eine klare Progression vorliegt und sie nicht die einzige Läsion sind;
4. Alter 18-75 Jahre;
5. ECOG-Leistungsstatus 0-1;
6. Lebenserwartung ≥3 Monate;

7. Ausreichende hämatologische und Organfunktion, die die folgenden Kriterien erfüllt:

   1. Hämatologie (keine Bluttransfusion oder Blutprodukte innerhalb von 14 Tagen, keine Korrektur mit G-CSF oder anderen hämatopoetischen Stimulanzien): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×10⁹/L; Leukozytenzahl (WBC) ≥3×10⁹/L;

   2. Biochemische Tests:

      Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5×obere Grenze des Normalbereichs (ULN) oder ≤5×ULN bei Patienten mit Lebermetastasen; Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN oder ≤3×ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom; Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr) ≥50 mL/min;

   3. Gerinnungsfunktion:

      Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤1,5×ULN;

   4. Doppler-Ultraschall-Bewertung:

   Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%;

8. Frauen und Männer mit Fortpflanzungsfähigkeit müssen während der Studienbehandlungsperiode und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments der Anwendung von Verhütungsmaßnahmen (z. B. Intrauterinpessar [IUP], Antibabypille oder Kondome) zustimmen; Frauen müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Studienrandomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und dürfen nicht stillen;
9. Die Probanden nehmen freiwillig an dieser Studie teil, unterzeichnen die Einwilligungserklärung, haben eine gute Compliance und kooperieren mit der Nachbeobachtung.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Hirnmetastasen und/oder karzinomatöser Meningitis (ausgenommen asymptomatische Patienten oder Patienten mit stabilem Zustand, die nach der Behandlung von Hirnmetastasen mindestens 2 Wochen lang keine bildgebenden Hinweise auf neue/vergrößerte ZNS-Metastasen haben und mindestens 14 Tage vor der Studie keine Steroide oder Antikonvulsiva mehr einnehmen; Wenn während der Screening-Phase aktive oder neue unbehandelte asymptomatische ZNS-Metastasen festgestellt werden, müssen die Probanden eine Strahlentherapie erhalten oder mindestens 2 Wochen lang ohne Behandlung keine bildgebenden Hinweise auf neue/vergrößerte Hirnmetastasen haben);
2. Vorherige Verwendung von antiangiogenen Medikamenten wie Anlotinib, Apatinib, Bevacizumab oder Immuntherapeutika, die auf PD-1, PD-L1 usw. abzielen;
3. Anamnese anderer bösartiger Tumore innerhalb von 5 Jahren (außer geheiltes Zervixkarzinom in situ oder Basalzellkarzinom der Haut);
4. Faktoren, die die orale Medikamenteneinnahme beeinflussen (Schluckstörungen, gastrointestinale Resektion, chronischer Durchfall, Darmverschluss usw.);
5. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainagen erfordert;
6. Rückenmarkkompression, die nicht durch Operation und/oder Strahlentherapie geheilt oder gelindert wurde, oder keine klinischen Hinweise auf einen stabilen Zustand für ≥1 Woche nach der Behandlung einer zuvor diagnostizierten Rückenmarkkompression vor der Randomisierung;
7. Bildgebung (Computertomographie [CT]/Magnetresonanztomographie [MRI]), die eine Tumorinvasion großer Blutgefäße oder eine unklare Grenze zu großen Blutgefäßen zeigt;
8. Patienten mit bildgebenden Hinweisen auf Tumorinvasion um große Blutgefäße herum oder nach Einschätzung des Prüfers ein hohes Risiko, dass der Tumor während der nachfolgenden Studienperiode große Blutgefäße invadiert und zu tödlichen Massenblutungen führt;
9. Anamnese einer schweren Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: klinisch signifikante Hämoptysis (Hämoptysis >1 Esslöffel pro Tag) innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung; oder Blutungsymptome oder Blutungsneigung von signifikanter klinischer Bedeutung innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, wie gastrointestinale Blutung, hämorrhagisches Magengeschwür (einschließlich gastrointestinaler Perforation und/oder Fistel, außer Patienten mit gastrointestinaler Perforation oder Fistel, die chirurgisch reseziert wurden und für die Einschreibung geeignet sind), nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen;
10. Nicht aufgelöste behandlungsbedingte Toxizität (>Grad 1) gemäß den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (außer Alopezie);
11. Größere chirurgische Behandlung, Inzisionsbiopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung;
12. Arterielle/venöse thromboembolische Ereignisse (wie zerebrovaskulärer Unfall [einschließlich transitorische ischämische Attacke], tiefe Venenthrombose und Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung;
13. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Behandlung erfordert (z. B. krankheitsmodifizierende Medikamente, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva);
14. Impfung mit prophylaktischen oder abgeschwächten Impfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis;
15. Schwere allergische Reaktion auf andere monoklonale Antikörper;
16. Anamnese von Missbrauch psychotroper Substanzen, von dem nicht abgesehen werden kann, oder psychische Störungen;

17. Jede schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung:

    1. Schlecht kontrollierter Blutdruck (systolischer Blutdruck ≥150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg);
    2. Myokardischämie Grad II oder höher oder Myokardinfarkt, Arrhythmie (einschließlich korrigiertes QT-Intervall [QTc] ≥450 ms bei Männern und QTc ≥470 ms bei Frauen); kongestive Herzinsuffizienz mit New York Heart Association (NYHA) Funktionsklasse II-IV;
    3. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion (≥Grad 2);
    4. Leberzirrhose, aktive Hepatitis (Hepatitis B: positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure >ULN; Hepatitis C: positiver Hepatitis-C-Antikörper und Hepatitis-C-Virus-Titer >ULN);
    5. Positives Humanes Immundefizienz-Virus (HIV);
    6. Schlecht kontrollierter Diabetes (Nüchternblutzucker >10 mmol/L);
    7. Urinprotein ≥++ und bestätigtes 24-Stunden-Urinprotein >1,0 g;
18. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 28 Tagen vor der Studie;
19. Andere Umstände, die das mit der Studienteilnahme oder den Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen und nach Einschätzung des Prüfers den Patienten für die Einschreibung ungeeignet machen.