一项关于苯磺酸安罗替尼联合化疗作为一线治疗LCNEC和EP-NEC的II期研究

纳入标准：

1. 经组织学或细胞学确诊的转移性大细胞神经内分泌癌或上皮性肺神经内分泌癌（依据AJCC第9版）；
2. 既往未接受过针对局部晚期或转移性大细胞神经内分泌癌或上皮性肺神经内分泌癌的系统性治疗；对于曾接受过辅助化疗/放疗、以治愈为目的的非转移性疾病新辅助化疗/放疗，或局部晚期疾病根治性放化疗的患者，从化疗、放疗或放化疗结束至诊断为转移性神经内分泌癌的间隔必须至少为6个月（从最后一次化疗周期结束日期或最后一次放疗结束日期起计算）；
3. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，至少有一个可测量病灶；既往接受过放疗的病灶只有在放疗后明确进展且不是唯一病灶时，才可视为可测量病灶；
4. 年龄18-75岁；
5. ECOG体能状态评分0-1分；
6. 预期寿命≥3个月；

7. 具备足够的血液学和器官功能，符合以下标准：

   1. 血液学（14天内未输血或使用血制品，未使用G-CSF或其他造血刺激剂纠正）：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10⁹/L；血小板计数（PLT）≥100×10⁹/L；白细胞（WBC）计数≥3×10⁹/L；

   2. 生化检查：

      丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×正常值上限（ULN），或在肝转移患者中≤5×ULN；总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，或在吉尔伯特综合征患者中≤3×ULN；肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率（CCr）≥50mL/min；

   3. 凝血功能：

      活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；

   4. 多普勒超声评估：

   左心室射血分数（LVEF）≥50%；

8. 有生育能力的女性和男性必须在研究治疗期间及末次研究用药后6个月内同意使用避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；女性必须在研究随机化前7天内血清妊娠试验阴性，且不得处于哺乳期；
9. 受试者自愿参加本研究，签署知情同意书，依从性良好，并配合随访。

排除标准：

1. 存在脑转移和/或癌性脑膜炎的患者（不包括无症状患者或病情稳定者，即在脑转移治疗后至少2周内无影像学证据显示新的/扩大的中枢神经系统转移，且在研究前至少14天已停用类固醇或抗惊厥药物；如果在筛选阶段发现活动性或新的未经治疗的无症状中枢神经系统转移，受试者必须接受放疗，或至少2周内未经治疗且无影像学证据显示新的/扩大的脑转移）；
2. 既往使用过安罗替尼、阿帕替尼、贝伐珠单抗等抗血管生成药物，或针对PD-1、PD-L1等的免疫治疗药物；
3. 5年内有其他恶性肿瘤病史（已治愈的宫颈原位癌或皮肤基底细胞癌除外）；
4. 影响口服给药的因素（吞咽困难、胃肠道切除术后、慢性腹泻、肠梗阻等）；
5. 需要反复引流的未控制的胸腔积液、心包积液或腹水；
6. 脊髓压迫未通过手术和/或放疗治愈或缓解，或在随机化前治疗先前诊断的脊髓压迫后，无临床证据表明病情稳定≥1周；
7. 影像学（计算机断层扫描[CT]/磁共振成像[MRI]）显示肿瘤侵犯大血管或与大血管边界不清；
8. 有影像学证据显示肿瘤侵犯主要血管周围，或研究者判断在后续研究期间肿瘤侵犯主要血管导致致命性大出血的风险较高；
9. 有严重出血倾向或凝血功能障碍病史，包括但不限于：入组前3个月内出现临床意义的咯血（每日咯血量>1汤匙）；或在随机化前4周内出现有显著临床意义的出血症状或出血倾向，如胃肠道出血、出血性胃溃疡（包括胃肠道穿孔和/或瘘，但已接受手术切除的胃肠道穿孔或瘘患者符合入组条件）、未愈合的伤口、溃疡或骨折；
10. 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE），存在未缓解的治疗相关毒性（>1级）（脱发除外）；
11. 随机化前28天内接受过大手术治疗、切开活检或重大创伤；
12. 随机化前6个月内发生动脉/静脉血栓栓塞事件（如脑血管意外[包括短暂性脑缺血发作]、深静脉血栓和肺栓塞）；
13. 首次给药前2年内需要全身治疗（如疾病修饰药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫性疾病；
14. 首次给药前28天内接种过预防性或减毒活疫苗；
15. 对其他单克隆抗体有严重过敏反应；
16. 有精神药物滥用史且无法戒除，或存在精神障碍；

17. 任何严重和/或未控制的疾病：

    1. 血压控制不佳（收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg）；
    2. Ⅱ级或以上心肌缺血或心肌梗死、心律失常（包括男性校正QT间期[QTc]≥450ms，女性QTc≥470ms）；纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ-Ⅳ级的充血性心力衰竭；
    3. 活动性或未控制的严重感染（≥2级）；
    4. 肝硬化、活动性肝炎（乙肝：乙肝表面抗原阳性且乙肝病毒脱氧核糖核酸>ULN；丙肝：丙肝抗体阳性且丙肝病毒滴度>ULN）；
    5. 人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性；
    6. 糖尿病控制不佳（空腹血糖>10mmol/L）；
    7. 尿蛋白≥++，且确认24小时尿蛋白>1.0g；
18. 研究开始前28天内参加过其他临床试验；
19. 其他增加与研究参与或研究药物相关风险的情况，且经研究者判断患者不适合入组。