切除不能および局所進行性肝細胞癌に対するY-90ラジオエンボリゼーション、デュルバルマブ、トレメリムマブ、ザンザリンティニブによる治療

適格基準:

• 参加者は、研究特有の手順または介入が実施される前に、書面によるインフォームド・コンセントを提供しなければならない。
• 年齢が18歳以上の参加者。
• 体重が30kgを超えること。

• 患者は、移植または切除が不可能な肝細胞癌が、放射線学的、組織学的、または細胞学的に確認されていなければならない:

  • バルセロナクリニック肝がんステージBまたはC。
  • 肝硬変の程度がChild-Pugh (CP) AまたはCP-B7（アルブミン・ビリルビン[ALBI]グレード3を除く）。
  • 線維板状および混合肝細胞/胆管癌亜型は適格ではない。
• 疾患は、外科的切除、移植、または熱的アブレーションが不可能であるか、または以前の確定的治療（手術または熱的アブレーション療法）後の再発性肝細胞癌（HCC）でなければならない。
• 静脈浸潤（門脈、肝静脈、胆管）および浸潤性増殖パターンは適格である。

• 計画血管造影に基づき、Y-90経動脈的ラジオエンボリゼーション（TARE）の適格であり、以下の証拠があること:

  • 肝予備能が30%以上（すなわち、未治療の背景肝）であること、かつ
  • 推定肺被曝量が治療あたり30Gy未満（または累計50Gy）であること。
• 両葉性疾患があり、同時または逐次TAREが可能な患者は適格である。
• 登録時のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータスが0または1であること。
• 有害事象（AE）が臨床的に有意でなく、かつ/または支持療法で安定している場合を除き、いかなる前治療に関連する毒性から、ベースラインまたはCommon Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）バージョン（v）5.0に基づくグレード1以下に回復していること。
• ヘモグロビン値が9g/dL（90g/L）以上であること（研究治療初回投与前14日以内）。
• 白血球数が2500/μL以上であること（研究治療初回投与前14日以内）。
• 好中球絶対数（ANC）が1.5×10^9/L（1500/μL）以上であり、スクリーニング検査サンプル採取前2週間以内に顆粒球コロニー刺激因子の支持を受けていないこと（研究治療初回投与前14日以内）。
• 血小板数が75×10^9/L（75,000/μL）以上であり、スクリーニング検査サンプル採取前2週間以内に輸血を受けていないこと（研究治療初回投与前14日以内）。
• アラニントランスアミナーゼ（ALT）またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）が正常上限（ULN）の5倍以下であること（研究治療初回投与前14日以内）。
• アルカリホスファターゼ（ALP）がULNの5倍以下であること（研究治療初回投与前14日以内）。
• 総ビリルビンが2mg/dL（34.2μmol/L）以下、またはULNの2倍未満のいずれか高い方であること（研究治療初回投与前14日以内）。
• 血清アルブミンが2.8g/dL以上であること（研究治療初回投与前14日以内）。
• 国際標準化比（INR）が検査室ULNの1.7倍以下であること（研究治療初回投与前14日以内）。
• 安定した腎機能、すなわち血清クレアチニンがULNの1.5倍以下、またはCockcroft-Gault式を用いた計算クレアチニンクリアランス（CrCL）が40mL/分（0.675mL/秒）以上であること（研究治療初回投与前14日以内）。
• 尿蛋白/クレアチニン比（UPCR）が1mg/mg（113.2mg/mmol）以下、または24時間尿蛋白が1g以下であること（研究治療初回投与前14日以内）。
• 修正固形腫瘍効果判定基準（mRECIST）に基づき、少なくとも1つの測定可能な標的病変を有すること。
• 参加者は、生検が可能な少なくとも1つの病変を有していなければならない。
• 参加者は、以下の時点で、バイオマーカー分析のための腫瘍生検に同意するよう求められる：治療前、治療中（すなわち、デュルバルマブ、トレメリムマブ、ザンザリンチニブの初期併用サイクル完了後）、および疾患進行時。これらの生検は任意であり、研究参加に必須ではない。

• 性的に活動的な生殖可能な参加者とそのパートナーは、研究期間中および以下の期間、医学的に認められた避妊法（例：バリア法、男性用コンドーム、女性用コンドーム、殺精子剤入りペッサリーを含む）を使用することに同意しなければならない:

  • 精子産生参加者の場合は96日間、または
  • 妊娠可能な参加者（POCBP）の場合は、ザンザリンチニブ最終投与後186日間。さらに、精子産生参加者は、これらの同じ期間中、生殖目的での精子提供を同意せず、POCBPは卵子（卵、卵母細胞）の提供を同意しないこと。

• POCBPは、スクリーニング時に妊娠していてはならない。POCBP参加者は、以下の基準のいずれかを満たさない限り、妊娠可能とみなされる:

  • 文書化された永久的な不妊手術（子宮摘出術、両側卵管切除術、または両側卵巣摘出術）、または文書化された閉経後状態（45歳を超える女性で、他の生物学的または生理学的原因がない状態で12ヶ月間の無月経と定義される）。

  • 55歳未満の参加者は、血清卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルが40mIU/mLを超え、閉経を確認しなければならない。

    • 注：文書化には、医療記録の確認、医学的検査、または研究施設による病歴聴取が含まれる場合がある。

除外基準:

• 別の原発性腫瘍。
• 肝外転移。

• 既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患、ただし、放射線療法および/または手術（放射線外科を含む）で適切に治療され、研究治療初回投与前少なくとも4週間安定している場合を除く。

  • 注：適格な参加者は、登録時に神経学的症状がなく、コルチコステロイド治療を受けていないこと。
  • 注：硬膜または脳実質への明らかな浸潤の証拠がない頭蓋底病変は許容される。
• HCCに対する以前の全身療法。

• 以前のY-90ラジオエンボリゼーション。

  • 注：登録の6ヶ月以上前に実施された経動脈的化学塞栓術は許容される。
• CP-B7（ALBIグレード3）、CP-B8、CP-B9またはCP-Cの進行した肝疾患、または活動性の胃腸出血、脳症、または難治性腹水。
• 研究治療初回投与前4週間以内の放射線療法。研究治療初回投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。以前の放射線療法からの臨床的に関連する持続性合併症を有する被験者は適格ではない。
• 抗PD-1、抗PD-L1、または抗CTLA4薬剤、または他の共抑制性T細胞受容体（例：TIGIT、LAG-3、TIM-3）を標的とする薬剤による以前の治療。
• ザンザリンチニブ、カボザンチニブ、または類似の多標的チロシンキナーゼ阻害剤（mTKI）クラスによる以前の治療。
• 研究治療初回投与前2週間以内に、いかなる種類の低分子キナーゼ阻害剤（研究用キナーゼ阻害剤を含む）の投与を受けたこと。
• 参加者は、このプロトコル内で説明されている場合を除き、同時に他の形態の抗がん療法を受けていないこと。

• クマリン系薬剤（例：ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例：ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤（例：リバーロキサバン）、または血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による併用抗凝固療法。

  • 許容される抗凝固剤は以下の通り:
  • 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用（地域の適用可能なガイドラインに従う）および低用量低分子ヘパリン（LMWH）。

  • 既知の脳転移がなく、抗凝固療法レジメンからの臨床的に有意な出血性合併症なく、研究治療初回投与前少なくとも1週間安定した用量で抗凝固剤を服用している参加者における、LMWHの治療用量または直接第Xa因子阻害剤リバーロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固療法。

    • 注：参加者は、研究治療初回投与前3日または5半減期のいずれか長い方の期間内に経口抗凝固剤を中止しなければならない。
• 研究対象のHCCを治療するためのいかなる補完療法（例：ハーブサプリメントまたは伝統医薬品）を、研究治療初回投与前2週間以内に使用していること。

• 参加者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、管理されていない、重要な併存疾患または最近の疾患を有している:

  • 不安定または悪化している心血管疾患:

    • うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス3または4、クラス2以上、不安定狭心症、新規発症狭心症、重篤な不整脈（例：心室粗動、心室細動、トルサード・ド・ポワント）。
    • 最適な降圧治療にもかかわらず、持続的血圧（BP）が収縮期140mmHgを超える、または拡張期90mmHgを超えると定義される管理されていない高血圧。
    • 研究治療初回投与前6ヶ月以内の脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、または他の臨床的に有意な動脈血栓性および/または虚血性イベント。

    • 研究治療初回投与前3ヶ月以内の肺塞栓症（PE）または深部静脈血栓症（DVT）、または以前の臨床的に有意な静脈イベント。

      • 注：6ヶ月以内にDVTと診断された参加者は、スクリーニング時に無症状で安定しており、抗凝固療法レジメンからの臨床的に有意な出血性合併症なく、研究治療初回投与前少なくとも1週間安定した用量で抗凝固剤を服用している場合は許容される。
      • 注：以前の抗凝固療法を必要としない参加者は適格となる可能性があるが、主任研究者によって議論され承認されなければならない。
    • 心筋炎の既往歴。

• 穿孔または瘻孔形成のリスクが高い胃腸（GI）障害を含む:

  • 参加者は、GI管に浸潤する腫瘍の証拠を有している。
  • 活動性の消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（例：クローン病）、憩室炎、胆嚢炎、症状のある胆管炎または虫垂炎、または急性膵炎。
  • 研究治療初回投与前6ヶ月以内の腸、胃出口、または膵管または胆管の急性閉塞、ただし、閉塞の原因が確実に管理され、被験者が無症状である場合を除く。

  • 研究治療初回投与前6ヶ月以内の腹部瘻孔、GI穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。

    • 注：腹腔内膿瘍の完全な治癒は、研究治療初回投与前に確認されなければならない。
  • 未治療または不完全に治療された胃または食道静脈瘤で、出血または出血のリスクが高いもの。適切な内視鏡治療（施設基準に従う）を受け、研究登録前少なくとも6ヶ月間、輸血または入院を必要とする再発性GI出血のエピソードがない参加者は適格である。
  • 過去4週間以内にドレナージを必要とする腹水、胸水、または心嚢液。
• 臨床的に有意な血尿、吐血、または0.5ティースプーン（2.5ml）以上の赤色血液の喀血、または研究介入開始前12週間以内のその他の有意な出血の既往歴（例：肺出血）。
• 大血管（下大静脈、肺動脈、大動脈などに限定されない）に浸潤する病変。肝門脈血管系に浸潤する病変を有する参加者は適格である。
• 肺被曝の許容閾値内でのY-90による安全な治療を妨げる肺シャントの増加、すなわち治療あたり30Gyを超える、または複数治療で合計50Gyを超えると定義される。
• Y-90治療後の将来残存肝容積が30%未満の患者。
• 肺外非標的塞栓のリスクにより、Y-90が安全でないと判断される患者。
• 胃腸管への沈着（99mTc-MAA SPECT-CTまたはCone Beam CTによる）。
• 肝動脈カテーテル挿入が禁忌であること（例：血管異常または出血性素因）。
• 肝性脳症、臨床的に明らかな腹水、または腹水に対する利尿剤治療を含む重度の肝機能障害。
• Vp4門脈腫瘍血栓（PVTT）の関与およびTc-99m MAA SPECT/CTによるPVTへのTc-99m MAA沈着の欠如。
• 現在いかなる種類の透析を必要とする腎不全を有する参加者は適格ではない。
• 空洞性肺病変、または既知の気管内または気管支内疾患の症状。
• 研究薬または研究薬のいかなる添加物に対する既知のアレルギーまたは過敏症。

• 安全な研究参加を妨げる他の臨床的に有意な障害。

  • 全身治療を必要とする活動性感染症。

    • 注：予防的抗微生物治療（抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤）は許容される。

  • 以下の基準をすべて満たす参加者を除く、既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患:

    • 安定した抗レトロウイルス療法を受けていること。
    • CD4陽性T細胞数が200/μL以上であること。

    • 検出不可能なウイルス量であること。

      • 注：HIV検査は、地域の規制で必要とされる場合、スクリーニング時に実施される。
      • 注：適格となるためには、CYP阻害剤（例：ジドブジン、リトナビル、コビシスタット、ジダノシン）またはCYP3誘導剤（エファビレンツ）を服用している参加者は、研究治療開始7日前にこれらの薬剤を含まない別のレジメンに変更しなければならない。抗レトロウイルス療法（ART）は、初回投与前少なくとも4週間受けていなければならない。
      • 注：CD4陽性T細胞数およびウイルス量は、地域の医療提供者による標準的なケアに従ってモニタリングされる。

  • 管理されていないB型肝炎ウイルス（HBV）感染。効果的な抗ウイルス療法を受け、十分なウイルス抑制（すなわち、HBVデオキシリボ核酸[DNA]が2000IU/mL以下）が得られている、管理されたB型肝炎ウイルス（HBV）を有する参加者は適格である。

    • 注：参加者は、肝機能適格基準（すなわち、ALT、AST、ビリルビン）を満たさなければならない。
  • C型肝炎（HCV）感染。活動性で管理されたHCV感染を有する参加者は、肝機能が適格基準を満たし、地域の施設の慣行に従って疾患の管理を受けている場合は適格である。

  • 重篤な治癒しない創傷/潰瘍/骨折。

    • 注：腫瘍関連皮膚病変による場合は、治癒しない創傷または潰瘍は許容される。
  • 吸収不良症候群。
  • 薬理学的に補正されていない、症状のある甲状腺機能低下症。
  • 血液透析または腹膜透析の必要性。
  • 固形臓器または同種幹細胞移植の既往歴。
• 研究治療初回投与前8週間以内の大手術（例：GI手術）。研究治療初回投与前5日以内の小手術（例：単純切除）。参加者は、大手術または小手術からの完全な創傷治癒を研究治療初回投与前までに達成していなければならない。以前の手術からの臨床的に関連する持続性合併症を有する参加者は適格ではない。

• 研究治療初回投与前14日以内の心電図（ECG）によるFridericia式で計算した補正QT間隔（QTcF）が470msを超えること。トルサード・ド・ポワントの追加リスク因子（例：長QT症候群）の既往歴を有する参加者も除外される[Fridericia式の参照を追加]。

  • 注：3回のECG評価が実施され、これら3回の連続した結果の平均QTcFが適格性を決定するために使用される。

• 以下の例外を除き、いかなる活動性、既知、または疑われる自己免疫疾患は除外される:

  • 1型糖尿病。
  • ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症。
  • 全身治療を必要としない皮膚疾患（例：白斑、乾癬、または脱毛症）。
  • 外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態。
• 臨床的または放射線学的疾患の証拠が支持される場合の、結核感染の既知の陽性検査。
• 特発性肺線維症、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎、特発性肺炎の既往歴、またはスクリーニング胸部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンで活動性肺炎の証拠。放射線野における放射線肺炎（線維症）の既往歴は許容される。
• 遊離サイロキシンが検査室正常参照範囲外であること。遊離サイロキシン異常を有する無症状の参加者は、研究者の裁量で適格である。

• 研究治療初回投与前14日以内に、コルチコステロイド（1日あたりプレドニゾン換算10mgを超える）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とするいかなる状態。以下の例外に注意:

  • 吸入、点鼻、関節内、または局所ステロイドは許容される。
  • 活動性自己免疫疾患がない場合、副腎補充ステロイド用量が1日あたりプレドニゾン換算10mgを超えることは許容される。
  • アレルギー性状態（例：造影剤アレルギー）のための全身コルチコステロイドの一時的短期使用は許容される。
• 以前の同種幹細胞または固形臓器移植。
• 登録前30日以内の生ワクチンの接種。
• 研究治療初回投与前6ヶ月以内の文書化された肝性脳症。
• 研究治療初回投与前6ヶ月以内の臨床的に意味のある腹水（すなわち、穿刺または利尿剤の増量を必要とする腹水）。
• プロトコル遵守、参加の安全性、または結果の解釈に影響を与える可能性のある、管理されていない重要な併存疾患の証拠。これには、重度の肝疾患（肝硬変、管理されていない重篤な発作性障害、上大静脈症候群など）、または研究者の意見でこれらの基準を満たすその他の重篤な医学的状態または臨床検査異常が含まれる。
• 患者が妊娠中または授乳中であること。
• 錠剤を嚥下できない、または経口、経鼻胃管（NG）、または胃瘻（PEG）チューブによる懸濁液を摂取できない、または静脈内投与を受けられない、または受けたくないこと。
• 研究治療初回投与時のいかなる他の活動性悪性腫瘍、または研究治療初回投与前2年以内に診断された、活動的な治療を必要とする別の悪性腫瘍、ただし、表在性皮膚癌、または治癒したとみなされ全身療法で治療されていない限局性低悪性度腫瘍を除く。偶発的に診断された前立腺癌は、ステージがT2N0M0以下でGleasonスコアが6以下と評価される場合は許容される。
• プロトコル要件の遵守またはインフォームド・コンセントの提供を妨げる可能性のある精神疾患の既往歴。
• 研究者の意見で、参加者の安全性または研究プロトコルへの遵守を危険にさらす可能性のあるいかなる状態を有する参加者。