Y-90-radioembolisaatio, Durvalumab, Tremelimumab ja Zanzalintinib leikkauskelvottoman ja paikallisesti edenneen maksasyövän hoidossa

Inkluusio-kriteerit:

• Osallistujan on annettava kirjallinen tietoon perustuva suostumus ennen kuin tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä tai interventioita tehdään
• Osallistujat, jotka ovat ≥ 18-vuotiaita
• Paino > 30 kg

• Potilailla on oltava radiologisesti, histologisesti tai sytologisesti varmistettu maksasyöpä, joka ei sovellu transplantaatioon tai resektioon:

  • Barcelonan klinisen maksasyövän vaihe B tai C
  • Tsirroosin aste Child-Pugh (CP) A tai CP-B7 (albumiini-bilirubiini [ALBI] aste 3 poissuljettuna)
  • Fibrolamellaarinen ja sekasyöpä (hepatosellulaarinen/kolangiosellulaarinen) alatyyppejä eivät ole kelvollisia
• Sairaus ei saa soveltua kirurgiseen resektioon, transplantaatioon tai lämpöablatiiviseen hoitoon, eikä toistuva hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) aiemman määräävän hoidon (kirurgia tai lämpöablatiivinen hoito) jälkeen
• Venuusinvasion (portaali-, hepaatti-, biliaari) ja infiltroiva kasvutapa ovat kelvollisia

• Kelvollinen Y-90 transarteriaaliseen radioembolisaatioon (TARE) perustuen suunnitteluangiografiaan, jossa on todiste:

  • ≥ 30 % maksan reservistä (eli hoitamattomasta taustamaksasta) JA
  • Arvioitu keuhkoaltistus < 30 Gy/hoitokerta (tai 50 Gy kumulatiivisesti yhteensä)
• Potilaat, joilla on kaksilohkoinen sairaus, joka soveltuu samanaikaiseen tai peräkkäiseen TARE-hoitoon, ovat kelvollisia
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1 rekrytoinnin yhteydessä
• Toipuminen perustasolle tai ≤ aste 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versio [v] 5.0 mukaisesti) kaikista aiempien hoitojen aiheuttamista myrkytyksistä, ellei haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai vakaalla tukihoidolla
• Hemoglobiini ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Valkosoluarvot ≥ 2500/µL (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/µL) ilman granulosyytti-koloniastimulaattori-tukea 2 viikon sisällä seulontalaboratorionäytteen otosta (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Trombosyytit ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75 000/µL) ilman transfuusiota 2 viikon sisällä seulontalaboratorionäytteen otosta (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Alaniamiinitransferaasi (ALT) tai aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤ 5 × yläraja (ULN) (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Alkaliininen fosfataasi (ALP) ≤ 5 × ULN (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Kokonaisbilirubiini ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 µmol/L) tai < 2 × ULN, kumpi on korkeampi (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dL (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,7 × laboratorion ULN (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Vakaa munuaistoiminta, määriteltynä seerumin kreatiniiniksi ≤ 1,5 × ULN tai lasketuksi kreatiniininpuhdistukseksi (CrCL) ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/s) käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini ≤ 1 g (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Vähintään yksi mitattava kohdekudos muutetun Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) -kriteeristön perusteella
• Osallistujilla on oltava vähintään yksi leesio, joka soveltuu biopsiaan
• Osallistujilta pyydetään suostumusta kasvainbiopsioihin kudoksen biomarkkerianalyysiä varten seuraavina ajanjaksoina: ennen hoitoa, hoidon aikana (eli durvalumabin, tremelimumabin ja zanzalintinibin alkuyhdistelmäsyklin suorittamisen jälkeen) ja sairauden etenemisen yhteydessä. Nämä biopsiat ovat vapaaehtoisia eivätkä ole vaatimuksia tutkimukseen osallistumiselle

• Sukupuolielämää harjoittavilla hedelmällisillä osallistujilla ja heidän kumppaneillaan on oltava suostumus käyttää lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisykeinoja (esim. esteellisiä menetelmiä, kuten miesten kondomia, naisten kondomia tai diafragmaa siemennestehyllyn kanssa) tutkimuksen aikana ja:

  • 96 päivää siittiöitä tuottaville osallistujille tai
  • 186 päivää lapsen synnyttämiskykyisille (POCBP) osallistujille viimeisen zanzalintinib-annoksen jälkeen. Lisäksi siittiöitä tuottavien osallistujien on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä ja POCBP-osallistujien on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasolu, oosyytti) lisääntymistarkoitukseen samoina ajanjaksoina

• POCBP-osallistujien ei saa olla raskaana seulonnassa. POCBP-osallistujia pidetään lapsen synnyttämiskykyisinä, ellei yksi seuraavista kriteereistä täyty:

  • Dokumentoitu pysyvä sterilisaatio (hysterektomia, bilateralinen salpingektomia tai bilateralinen ooferektomia) tai dokumentoitu postmenopausaalinen tila (määriteltynä 12 kuukauden amenorrheana naisella > 45-vuotiaana ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä.

  • Osallistujat < 55-vuotiaina tulee olla seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso > 40 mIU/mL vahvistaakseen menopaussin).

    • Huomio: Dokumentaatio voi sisältää lääketieteellisten tietojen tarkastelun, lääketieteellisten tutkimusten tai lääketieteellisen historian haastattelun tutkimuspaikalla

Ekskluusio-kriteerit:

• Toinen primaarinen kasvain
• Ekstrahepaattiset metastasit

• Tunnetut aivometastasit tai kraniaalinen epiduraalinen sairaus, ellei niitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai kirurgialla (mukaan lukien radioskirurgia) ja olleet vakaat vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

  • Huomio: Kelvollisten osallistujien on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoidosta rekrytoinnin yhteydessä.
  • Huomio: Kallopohjan leesiot ilman selviä todisteita duraalin tai aivoparenkyman osallisuudesta ovat sallittuja
• Aikaisempi systemaattinen hoito HCC:lle

• Aikaisempi Y-90 radioembolisaatio

  • Huomio: aiempi transarteriaalinen kemioembolisaatio on sallittu, jos se on > 6 kuukautta ennen rekrytointia
• Edistynyt maksasairaus CP-B7 (ALBI-aste 3), CP-B8, CP-B9 tai CP-C, tai aktiivinen gastrointestinaalinen verenvuoto tai enkefalopatia tai refraktaarinen asites
• Sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Systemaattinen hoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Osallistujat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aiemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia
• Aikaisempi hoito anti-PD-1, anti-PD-L1 tai anti-CTLA4-lääkkeellä tai lääkkeellä, joka kohdistuu toiseen T-solun koinhibiittoriin reseptoriin (esim. TIGIT, LAG-3, TIM-3)
• Aikaisempi hoito zanzalintinibillä, kabozantinibillä tai vastaavalla monikohdeluokan tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla (mTKI)
• Saanti minkä tahansa tyyppisestä pienen molekyylin kinaasi-inhibiittorista (mukaan lukien tutkittava kinaasi-inhibiittori) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Osallistujat eivät voi olla muussa syöpähoidossa samanaikaisesti, lukuun ottamatta tässä protokollassa kuvattuja tapauksia

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariinilääkkeillä (esim. varfariini), suorilla trombiini-inhibiittoreilla (esim. dabigatraani), suorilla faktorin Xa -inhibiittoreilla (esim. rivaroksabaani) tai verihiutale-inhibiittoreilla (esim. klopidogreeli). Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Profilaktinen käyttö pieniannoksisella aspiriinilla sydämen suojaksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaisesti) ja pieniannoksisilla matalan molekyylipainoisilla hepariineilla (LMWH).

  • Terapeuttiset annokset LMWH:ta tai antikoagulaatio suorilla faktorin Xa -inhibiittoreilla rivaroksabaani, edoksabaani tai apiksabaani osallistujilla, joilla ei ole tunnettuja aivometastaseja ja jotka ovat olleet vakaalla antikoagulantin annoksella vähintään 1 viikon ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatioregimenistä.

    • Huomio: osallistujien on lopetettava suun kautta annettavat antikoagulantit 3 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, kumpi on pidempi
• Mikä tahansa täydentävä lääkitys (esim. yrttivalmisteet tai perinteinen lääkitys) tutkittavan HCC:n hoidossa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta

• Osallistujalla on hallitsematon, merkittävä samanaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen seuraaviin tiloihin:

  • Epävakaat tai heikentyvät kardiovaskulaariset häiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association luokka 3 tai 4, luokka 2 tai korkeampi, epävakaa angina pectoris, uusi angina, vakavat sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiovärinä, kammiofibrillaatio, torsades de pointes).
    • Hallitsematon hypertensio määriteltynä jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen huolimatta optimaalisesta antihypertensiivisestä hoidosta.
    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu kliinisesti merkittävä arteriaalinen tromboottinen ja/tai iskeeminen tapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

    • Keuhkoembolia (PE) tai syvä laskimotukos (DVT) tai aiempi kliinisesti merkittävä venoosi tapahtuma 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

      • Huomio: Osallistujat, joilla on DVT-diagnoosi 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos he ovat oireettomia ja vakaat seulonnassa ja ovat olleet vakaalla antikoagulantin annoksella vähintään 1 viikon ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatioregimenistä.
      • Huomio: Osallistujat, jotka eivät vaadi aiempaa antikoagulaatiohoitoa, voivat olla kelvollisia, mutta asiasta on keskusteltava ja hyväksyttävä päätutkijalla.
    • Aiempi myokardiittihistoria

• Gastrointestinaaliset (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joilla on suuri perforaatio- tai fistelimuodostumisriski:

  • Osallistujalla on todisteita kasvaimesta, joka tunkeutuu GI-kanavaan,
  • Aktiivinen mahahaava, tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti), divertikuliitti, kolekystiitti, oireileva kolangitiitti tai appendisiitti tai akuutti pankreatiitti
  • Akuutti suolen, mahalaukun ulostulon tai haiman tai sappitien tukos 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, ellei tukoksen syy ole lopullisesti hoidettu ja osallistuja on oireeton

  • Vatsafisteli, GI-perforaatio, suolitukos tai intra-abdominaalinen absessi 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

    • Huomio: Intra-abdominaalisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
  • Tunnetut mahalaukun tai ruokatorven varikosit, joita ei ole hoidettu tai joita on hoidettu puutteellisesti verenvuodolla tai joilla on korkea verenvuotoriski. Osallistujat, joita on hoidettu riittävällä endoskooppisella hoidolla (laitoksen standardien mukaisesti) ilman toistuvia GI-verenvuotoja, jotka vaativat transfuusiota tai sairaalahoitoa vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista, ovat kelvollisia.
  • Asites, pleuraefuusio tai perikardiaalineste, joka vaatii dreenauksen viimeisen 4 viikon aikana
• Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemeesi tai hemoptysi > 0,5 teelusikallista (2,5 ml) punaista verta, tai muu merkittävä verenvuotohistoria (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen tutkimusintervention alkua
• Leesiot, jotka tunkeutuvat suureen verisuoneen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, alaonttolaskimoon, keuhkovaltimoon tai aorttaan. Osallistujat, joilla on leesioita, jotka tunkeutuvat hepatoportaaliseen verisuonistoon, ovat kelvollisia
• Kohonnut keuhkoshuntaus, joka estää turvallisen hoidon Y-90:llä hyväksyttävien keuhkoaltistuskynnyksen sisällä, määriteltynä > 30 Gy/hoitokerta tai 50 Gy yhteensä useille hoitokerroille
• Potilaat, joilla on tulevan maksan jäännöstilavuus < 30 % Y-90-hoidon jälkeen
• Potilaat, joilla Y-90 katsotaan turvattomaksi ekstrapulmonaalisesta ei-kohdeembolisaatiosta johtuvien riskien vuoksi
• Mikä tahansa laskeuma GI-kanavaan (per 99mTc-MAA SPECT-CT tai Cone Beam CT)
• Hepaattiarterian katetrointi on kontraindikoitu (esim. verisuonipoikkeavuudet tai verenvuototauti)
• Vakava maksan vajaatoiminta, mukaan lukien hepaattinen enkefalopatia, kliinisesti ilmeinen asites tai diureettien käyttö asiteksen hoitoon
• Tyypin Vp4 portaalisuonen kasvainthromboosi (PVTT) osallistuminen ja Tc-99m MAA:n puute PVT:ssä Tc-99m MAA SPECT/CT:n perusteella
• Osallistujat, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja jotka tarvitsevat dialyysiä minkä tahansa tyyppistä, eivät ole kelvollisia
• Kaavioituvat keuhkoleesiot tai tunnetut endotraki- tai endobronkiaaliset sairauden ilmenemismuodot
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys mihin tahansa tutkimuslääkkeeseen tai mihin tahansa tutkimuslääkkeen apuaineeseen

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estäisivät turvallisen tutkimukseen osallistumisen.

  • Aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa.

    • Huomio: Profylaktiset antimikrobiset hoidot (antibiootit, antimykoottiset, antiviraaliset) ovat sallittuja.

  • Tunnettu ihmisen immunnpuutustauti (HIV) tai AIDS-liittyvä sairaus, lukuun ottamatta osallistujia, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

    • Vakaalla anti-retroviraalisella hoidolla;
    • CD4+ T-solujen lukumäärä ≥ 200/µL; ja

    • Havaitsematon viruskuorma.

      • Huomio: HIV-testaus suoritetaan seulonnassa, jos ja miten paikalliset määräykset vaativat.
      • Huomio: Kelvollisuuden varmistamiseksi osallistujien, jotka käyttävät CYP-inhibiittoreita (esim. tsidovudiini, ritonaviiri, kobisistaatti, didanosiiini) tai CYP3-indusereita (efavirensi), on vaihdettava toiseen regimeniin, joka ei sisällä näitä lääkkeitä 7 päivää ennen tutkimuslääkityksen aloittamista. Anti-retroviraaliset hoidot (ART) on saatava vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta.
      • Huomio: CD4+ T-solujen lukumäärää ja viruskuormaa seurataan paikallisen terveydenhuollon tarjoajan standardin mukaisesti

  • Hallitsematon hepatiitti B -virus (HBV) -infektio. Osallistujat, joilla on hallittu hepatiitti B -virus (HBV), määriteltynä tehokkaan antiviraalisen hoidon saaneina ja riittävän viruksen supression kanssa (eli HBV-deoksiribonukleiinihappo [DNA] ≤ 2000 IU/mL), ovat kelvollisia.

    • Huomio: osallistujien on täytettävä maksan toiminnan inkluusioparametrit (eli ALT, AST, bilirubiini)
  • Hepatiitti C (HCV) -infektio. Osallistujat, joilla on aktiivinen, hallittu HCV-infektio, ovat kelvollisia, mikäli maksan toiminta täyttää kelpoisuuskriteerit ja sairautta hoidetaan paikallisen laitoksen käytännön mukaisesti.

  • Vakava paranematon haava/haavaava/ luunmurtuma.

    • Huomio: paranemattomat haavat tai haavaumat ovat sallittuja, jos ne johtuvat kasvaimen liittyvistä iholeesioista.
  • Malabsorptio-oireyhtymä
  • Farmakologisesti kompensoimaton, oireileva hypotyreoosi.
  • Hemodialyysin tai peritoneaalidiialyysin tarve.
  • Historia kiinteästä elin- tai allogeenisestä kantasolusiirrosta
• Suuri kirurgia (esim. GI-kirurgia) 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Pienet kirurgiat (esim. yksinkertainen poisto) 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Osallistujien on oltava täysin parantuneet suuren kirurgian tai pienen kirurgian haavoista ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Osallistujat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aiemmasta kirurgiasta, eivät ole kelvollisia

• Korjattu QT-väli laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 470 ms elektrokardiogrammin (EKG) perusteella 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Osallistujat, joilla on historiaa lisäriskitekijöistä torsades de pointesille (esim. pitkä QT-oireyhtymä), suljetaan myös pois [lisää viite Friderician kaavalle].

  • Huomio: Kolminkertaiset EKG-arvioinnit suoritetaan ja näiden 3 peräkkäisen tuloksen keskiarvo QTcF:lle käytetään kelpoisuuden määrittämiseen

• Mikä tahansa aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmunisairaus suljetaan pois, seuraavin poikkeuksin:

  • Tyypin 1 diabetes mellitus.
  • Hypotyreoosi, joka vaatii vain hormonihoitoa.
  • Ihon häiriöt (esim. vitiligo, psoriaasi tai alopesia), jotka eivät vaadi systemaattista hoitoa.
  • Tilat, joita ei odoteta toistuvan ilman ulkoista laukaisevaa tekijää
• Tunnettu positiivinen testi tuberkuloosi-infektiolle, jos sitä tukee kliininen tai radiologinen todiste sairaudesta
• Historia idiopaattisesta keuhkofibroosista, organisoivasta keuhkokuumeesta (esim. bronkioliitti obliterans), lääkeaineiden aiheuttamasta keuhkokuumeesta, idiopaattisesta keuhkokuumeesta tai todiste aktiivisesta keuhkokuumeesta seulonta-rintakoneen tietokonetomografiassa (CT). Historia sädekeuhkokuumeesta sädehoitokentässä (fibroosi) on sallittu
• Vapaa tyroksiini laboratorion normaalin viitearvoalueen ulkopuolella. Oireettomat osallistujat vapaan tyroksiinin poikkeamilla ovat kelvollisia tutkijan harkinnan mukaan

• Mikä tahansa tila, joka vaatii systemaattista hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäistä prednisoloniekvivalenttia) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Huomio seuraavat poikkeukset:

  • Inhalaatiot, nenäsuihkeet, nivelensisäiset tai topikaaliset steroidit ovat sallittuja.
  • Lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg päivittäistä prednisoloniekvivalenttia ovat sallittuja ilman aktiivista autoimmunisairautta.
  • Systemaattisten kortikosteroidien lyhytaikainen käyttö allergisissa tiloissa (esim. kontrasti-allergia) on sallittu
• Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
• Saanti elävästä, heikennetystä rokotteesta 30 päivän sisällä ennen rekrytointia
• Dokumentoitu hepaattinen enkefalopatia 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Kliinisesti merkittävä asites (eli asites, joka vaatii parasenteesia tai diureettien tehostamista) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Todiste merkittävästä hallitsemattomasta samanaikaisesta sairaudesta, joka voisi vaikuttaa protokollan noudattamiseen, turvalliseen osallistumiseen tai tulosten tulkintaan. Tämä sisältää merkittävän maksasairauden (kuten tsirroosin, hallitsemattoman suuren kouristuskohtauksen häiriön tai yläonttolaskimon oireyhtymän) tai minkä tahansa muun vakavan lääketieteellisen tilan tai poikkeaman kliinisissä laboratoriotesteissä, jotka täyttävät nämä kriteerit tutkijan mielestä
• Potilas on raskaana tai imettää
• Kyvyttömyys nieleä tabletteja tai nauttia suspensiota suun kautta tai nasogastrisella (NG) tai gastrostomia (PEG) -putkella tai haluttomuus tai kyvyttömyys vastaanottaa IV-annostelua
• Mikä tahansa muu aktiivinen maligniteetti ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen yhteydessä tai toisen maligniteetin diagnoosi 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, joka vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta pinnallisia ihosyöpiä tai paikallisia, matala-asteisia kasvaimia, joita pidetään parantuneina eikä niitä hoideta systemaattisella hoidolla. Sattumalta diagnosoitu eturauhassyöpä on sallittu, jos se arvioidaan vaiheeksi ≤ T2N0M0 ja Gleason-pisteeksi ≤ 6
• Historia psykiatrisesta sairaudesta, joka todennäköisesti häiritsee kykyä noudattaa protokollavaatimuksia tai antaa tietoon perustuvaa suostumusta
• Osallistujat, joilla on mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa osallistujan turvallisuuden tai sitoutumisen tutkimusprotokollaan