Y-90 Radio-embolisatie, Durvalumab, Tremelimumab en Zanzalintinib voor de behandeling van niet-resectabel en lokaal gevorderd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemer moet schriftelijk geïnformeerde toestemming verlenen voordat studie-specifieke procedures of interventies worden uitgevoerd
• Deelnemers van 18 jaar of ouder
• Lichaamsgewicht > 30 kg

• Patiënten moeten radiologisch, histologisch of cytologisch bevestigd hepatocellulair carcinoom hebben dat niet geschikt is voor transplantatie of resectie:

  • Barcelona Clinic Liver Cancer Stadium B of C
  • Cirrosegraad van Child-Pugh (CP) A of CP-B7 (exclusief albumine-bilirubine [ALBI] graad 3)
  • Fibrolamellaire en gemengde hepatocellulair/cholangiocarcinoom subtypes zijn niet in aanmerking komend
• De ziekte moet niet geschikt zijn voor chirurgische resectie, transplantatie of thermische ablatie, of recidiverend hepatocellulair carcinoom (HCC) na een eerdere definitieve therapie (chirurgie of thermoablatieve therapie)
• Veneuze invasie (portaal, hepatisch, biliair) en infiltratieve groeipatronen zijn in aanmerking komend

• In aanmerking komend voor Y-90 transarteriële radio-embolisatie (TARE) op basis van planning-angiogram, met bewijs van:

  • ≥ 30% hepatische reserve (d.w.z. onbehandelde achtergrondlever) EN
  • Geschatte longblootstelling < 30 Gy/behandeling (of 50 Gy cumulatief totaal)
• Patiënten met bilobaire ziekte die geschikt is voor gelijktijdige of sequentiële TARE komen in aanmerking
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 bij inclusie
• Herstel naar uitgangswaarde of ≤ graad 1 (volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v] 5.0) van toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen (AE's) klinisch niet-significant zijn en/of stabiel zijn met ondersteunende therapie
• Hemoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) (binnen 14 dagen vóór eerste dosis studiebehandeling)
• Witte bloedcellen ≥ 2500/µL (binnen 14 dagen vóór eerste dosis studiebehandeling)
• Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/µL), zonder granulocyt-koloniestimulerende factor ondersteuning binnen 2 weken voorafgaand aan screening laboratoriummonsterafname (binnen 14 dagen vóór eerste dosis studiebehandeling)
• Bloedplaatjestelling ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75.000/µL), zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan screening laboratoriummonsterafname (binnen 14 dagen vóór eerste dosis studiebehandeling)
• Alanine-aminotransferase (ALT) of aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 5 × bovenste referentiewaarde (ULN) (binnen 14 dagen vóór eerste dosis studiebehandeling)
• Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 5 × ULN (binnen 14 dagen vóór eerste dosis studiebehandeling)
• Totaal bilirubine ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 µmol/L) of < 2 × ULN, wat hoger is (binnen 14 dagen vóór eerste dosis studiebehandeling)
• Serumalbumine ≥ 2,8 g/dL (binnen 14 dagen vóór eerste dosis studiebehandeling)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,7 × laboratorium ULN (binnen 14 dagen vóór eerste dosis studiebehandeling)
• Stabiele nierfunctie gedefinieerd als serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of berekende creatinineklaring (CrCL) ≥ 40 mL/min (≥ 0,675 mL/sec) gebruikmakend van de Cockcroft-Gault vergelijking (binnen 14 dagen vóór eerste dosis studiebehandeling)
• Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), of 24-uurs urine eiwit ≤ 1 g (binnen 14 dagen vóór eerste dosis studiebehandeling)
• Heeft ten minste één meetbare doel laesie gebaseerd op gemodificeerde Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST)
• Deelnemers moeten ten minste één laesie hebben die geschikt is voor biopsie
• Deelnemers wordt gevraagd toestemming te geven voor tumorbiopten voor biomarkeranalyse van het verkregen weefsel op de volgende tijdstippen: pre-behandeling, tijdens behandeling (d.w.z. na voltooiing van de initiële combinatiecyclus van durvalumab, tremelimumab en zanzalintinib), en op het moment van ziekteprogressie. Deze biopten zijn optioneel en zijn niet vereist voor deelname aan de studie

• Seksueel actieve vruchtbare deelnemers en hun partners moeten akkoord gaan met medisch geaccepteerde anticonceptiemethoden (bijv. barrièremethoden, inclusief mannelijk condoom, vrouwelijk condoom of diafragma met spermicide gel) te gebruiken tijdens de studie en voor:

  • 96 dagen voor spermaproducerende deelnemers of
  • 186 dagen voor deelnemers met kinderwenspotentieel (POCBP) na de laatste dosis zanzalintinib. Daarnaast moeten spermaproducerende deelnemers akkoord gaan geen sperma te doneren en moeten POCBP akkoord gaan geen eicellen (ova, oocyte) te doneren voor reproductiedoeleinden gedurende dezezelfde periodes

• POCBP mogen niet zwanger zijn tijdens screening. POCBP deelnemers worden beschouwd als vruchtbaar tenzij aan één van de volgende criteria wordt voldaan:

  • Gedocumenteerde permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar in afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken).

  • Deelnemers < 55 jaar moeten een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) niveau > 40 mIU/mL hebben om de menopauze te bevestigen).

    • Opmerking: Documentatie kan bestaan uit review van medische dossiers, medische onderzoeken of medische geschiedenis interview door studielocatie

Exclusiecriteria:

• Andere primaire tumor
• Extrahepatische metastasen

• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte, tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel voor ten minste 4 weken vóór eerste dosis studiebehandeling.

  • Opmerking: In aanmerking komende deelnemers moeten neurologisch asymptomatisch zijn en zonder corticosteroidbehandeling op het moment van inclusie.
  • Opmerking: Schedelbasislaesies zonder definitief bewijs van dura- of hersenparenchym betrokkenheid zijn toegestaan
• Eerdere systemische therapie voor HCC

• Eerdere Y-90 radio-embolisatie

  • Opmerking: eerdere transarteriële chemo-embolisatie is toegestaan als > 6 maanden voorafgaand aan inclusie
• Gevorderde leverziekte met CP-B7 (ALBI graad 3), CP-B8, CP-B9 of CP-C, of actieve gastro-intestinale bloeding of encefalopathie of refractair ascites
• Radiotherapie binnen 4 weken vóór eerste dosis studiebehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór eerste dosis studiebehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere radiotherapie komen niet in aanmerking
• Eerdere behandeling met een anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA4 middel, of met een middel gericht op een andere co-inhibitorische T-celreceptor (bijv. TIGIT, LAG-3, TIM-3)
• Eerdere behandeling met zanzalintinib, cabozantinib of vergelijkbare klasse van multi-target Tyrosine Kinase Remmer (mTKI)
• Ontvangst van enig type kleine molecule kinase remmer (inclusief experimentele kinase remmer) binnen 2 weken vóór eerste dosis studiebehandeling
• Deelnemers kunnen niet tegelijkertijd andere vormen van antikankertherapie ondergaan, behalve zoals beschreven in dit protocol

• Gelijktijdige antistolling met coumarine middelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa remmers (bijv. rivaroxaban) of plaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn:

  • Profylactisch gebruik van lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokale toepasselijke richtlijnen) en lage dosis laag moleculair gewicht heparines (LMWH).

  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij deelnemers zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken voor ten minste 1 week vóór eerste dosis studiebehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het antistollingsregime.

    • Opmerking: deelnemers moeten orale antistollingsmiddelen hebben gestaakt binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan eerste dosis studiebehandeling, wat langer is
• Complementaire medicatie (bijv. kruidensupplementen of traditionele medicijnen) om hun HCC onder studie te behandelen binnen 2 weken vóór eerste dosis studiebehandeling

• Deelnemer heeft ongecontroleerde, significante intercurrente of recente ziekte inclusief, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Onstabiele of verslechterende cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse 3 of 4, klasse 2 of hoger, instabiele angina pectoris, nieuw ontstane angina, ernstige hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire flutter, ventriculaire fibrillatie, Torsades de pointes).
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
    • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct (MI) of andere klinisch significante arteriële trombotische en/of ischemische gebeurtenis binnen 6 maanden vóór eerste dosis studiebehandeling.

    • Longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) of eerdere klinisch significante veneuze gebeurtenissen binnen 3 maanden vóór eerste dosis studiebehandeling.

      • Opmerking: Deelnemers met een diagnose DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan als asymptomatisch en stabiel tijdens screening en een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken voor ten minste 1 week vóór eerste dosis studiebehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het antistollingsregime.
      • Opmerking: Deelnemers die geen eerdere antistollingstherapie nodig hebben kunnen in aanmerking komen maar moeten worden besproken en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.
    • Eerdere geschiedenis van myocarditis

• Gastro-intestinale (GI) aandoeningen inclusief die geassocieerd met hoog risico op perforatie of fistelvorming:

  • Deelnemer heeft bewijs van tumor die het GI kanaal invadeert,
  • Actieve peptische ulcus ziekte, inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, of acute pancreatitis
  • Acute obstructie van de darm, maaguitgang of pancreatische of biliaire duct binnen 6 maanden vóór eerste dosis tenzij oorzaak van obstructie definitief is behandeld en proefpersoon asymptomatisch is

  • Abdominale fistel, GI perforatie, darmobstructie of intra-abdominal abces binnen 6 maanden vóór eerste dosis studiebehandeling.

    • Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominal abces moet worden bevestigd vóór eerste dosis studiebehandeling.
  • Bekende maag- of slokdarmvarices die onbehandeld of onvolledig behandeld zijn met bloeding of hoog risico op bloeding. Deelnemers behandeld met adequate endoscopische therapie (volgens institutionele normen) zonder episodes van recidiverende GI bloeding vereist transfusie of ziekenhuisopname voor ten minste 6 maanden voorafgaand aan studie-inclusie komen in aanmerking.
  • Ascites, pleuravocht of pericardvocht dat drainage vereist in afgelopen 4 weken
• Klinisch significante hematurie, hematemesis of hemoptoë van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere geschiedenis van significante bloeding (bijv. pulmonaire bloeding) binnen 12 weken vóór start studie-interventie
• Laesies die een groot bloedvat invaderen inclusief, maar niet beperkt tot, vena cava inferior, arteria pulmonalis of aorta. Deelnemers met laesies die de hepatische portale vasculatuur invaderen komen in aanmerking
• Verhoogde longshunting die veilige behandeling met Y-90 verhindert binnen acceptabele drempels van longblootstelling, gedefinieerd als > 30 Gy/behandeling of 50 Gy totaal voor meerdere behandelingen
• Patiënten met toekomstig leverrestvolume < 30% na Y-90 behandeling
• Patiënten bij wie Y-90 als onveilig wordt beschouwd vanwege risico's op extrapulmonaire niet-doel embolisatie
• Enige depositie naar het GI kanaal (per 99mTc-MAA SPECT-CT of Cone Beam CT)
• Hepatische arterie katheterisatie is gecontra-indiceerd (bijv. vasculaire abnormaliteiten of bloedingdiathese)
• Ernstige leverdysfunctie, inclusief hepatische encefalopathie, klinisch evident ascites of behandeling met diuretica voor ascites
• Type Vp4 Portale veneuze tumor trombose (PVTT) betrokkenheid en gebrek aan Tc-99m MAA depositie op de PVT per Tc-99m MAA SPECT/CT
• Deelnemers met nierfalen die momenteel dialyse van enige soort vereisen komen niet in aanmerking
• Caverneuze pulmonaire laesie(s) of bekende endotracheale of endobronchiale ziekte manifestatie
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor enig van de studiemedicatie of enig van de studiemedicatie hulpstoffen

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige studiedeelname verhinderen.

  • Actieve infectie vereist systemische behandeling.

    • Opmerking: Profylactische antimicrobiële behandelingen (antibiotica, antimycotica, antivirale middelen) zijn toegestaan.

  • Bekende humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-gerelateerde ziekte behalve voor deelnemers die aan alle volgende criteria voldoen:

    • Op stabiele antiretrovirale therapie;
    • CD4+ T-celtelling ≥ 200/µL; en

    • Een ondetecteerbare virale load.

      • Opmerking: HIV testen wordt uitgevoerd tijdens screening indien en zoals vereist door lokale regelgeving.
      • Opmerking: Om in aanmerking te komen, moeten deelnemers die CYP remmers (bijv. zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosine) of CYP3 inductoren (efavirenz) gebruiken overstappen naar een ander regime exclusief deze medicijnen 7 dagen vóór start studiebehandeling. Antiretrovirale therapieën (ART) moeten zijn ontvangen voor ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
      • Opmerking: CD4+ T-celtellingen en virale load worden gemonitord volgens standaardzorg door de lokale zorgverlener

  • Ongecontroleerde hepatitis B Virus (HBV) infectie. Deelnemers met gecontroleerde hepatitis B virus (HBV), gedefinieerd als effectieve antivirale therapie ontvangend en adequate virale suppressie (d.w.z. HBV deoxyribonucleïnezuur [DNA] ≤ 2000 IU/mL) komen in aanmerking.

    • Opmerking: deelnemers moeten voldoen aan leverfunctie inclusieparameters (d.w.z. ALT, AST, bilirubine)
  • Hepatitis C (HCV) infectie. Deelnemers met actieve, gecontroleerde HCV infectie komen in aanmerking mits leverfunctie voldoet aan in- en exclusiecriteria en de ziekte wordt behandeld volgens lokale institutionele praktijk.

  • Ernstige niet-genezende wond/ulcus/botfractuur.

    • Opmerking: niet-genezende wonden of ulcera zijn toegestaan indien door tumor-geassocieerde huidlaesies.
  • Malabsorptiesyndroom
  • Farmacologisch ongecompenseerde, symptomatische hypothyreoïdie.
  • Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse.
  • Geschiedenis van solide orgaan of allogene stamceltransplantatie
• Grote chirurgie (bijv. GI chirurgie) binnen 8 weken vóór eerste dosis studiebehandeling. Kleine chirurgie (bijv. eenvoudige excisie) binnen 5 dagen vóór eerste dosis studiebehandeling. Deelnemers moeten volledige wondgenezing hebben van grote of kleine chirurgie vóór eerste dosis studiebehandeling. Deelnemer met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere chirurgie komt niet in aanmerking

• Gecorrigeerde QT interval berekend met de Fridericia formule (QTcF) > 470 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór eerste dosis studiebehandeling. Deelnemers met een geschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. lang QT syndroom) zijn ook uitgesloten [referentie toevoegen voor Fridericia formule].

  • Opmerking: Triple ECG evaluaties zullen worden uitgevoerd en het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTcF zal worden gebruikt om geschiktheid te bepalen

• Elke actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte wordt uitgesloten, met de volgende uitzonderingen:

  • Type 1 diabetes mellitus.
  • Hypothyreoïdie alleen hormoonvervanging vereist.
  • Huidziekten (bijv. vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen.
  • Aandoeningen die niet verwacht worden te recidiveren in afwezigheid van een externe trigger
• Bekende positieve test voor tuberculose infectie indien ondersteund door klinisch of radiografisch bewijs van ziekte
• Geschiedenis van idiopathische pulmonaire fibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), geneesmiddel-geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis op screening thorax computertomografie (CT) scan. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Vrij thyroxine buiten het laboratorium normale referentiebereik. Asymptomatische deelnemers met vrije thyroxine abnormaliteiten komen in aanmerking naar oordeel van de onderzoeker

• Elke aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroiden (> 10 mg dagelijkse prednison equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór eerste dosis studiebehandeling. Let op de volgende uitzonderingen:

  • Geïnhaleerde, intranasale, intra-articulaire of topische steroïden zijn toegestaan.
  • Bijniervervangende steroïd doses > 10 mg dagelijkse prednison equivalent zijn toegestaan in afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.
  • Voorbijgaand kortdurend gebruik van systemische corticosteroiden voor allergische aandoeningen (bijv. contrastallergie) is toegestaan
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Ontvangst van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan inclusie
• Gedocumenteerde hepatische encefalopathie binnen 6 maanden vóór eerste dosis studiebehandeling
• Klinisch betekenisvol ascites (d.w.z. ascites vereist paracentese of escalatie in diuretica) binnen 6 maanden vóór eerste dosis studiebehandeling
• Bewijs van significante ongecontroleerde bijkomende ziekte die compliance met het protocol, veiligheid van deelname of interpretatie van resultaten kan beïnvloeden. Dit omvat significante leverziekte (zoals cirrose, ongecontroleerde grote epilepsie of vena cava superior syndroom) of elke andere ernstige medische aandoening of abnormaliteit in klinische laboratoriumtesten die aan deze criteria voldoen naar mening van de onderzoeker
• Patiënt is zwanger of borstvoeding gevend
• Onvermogen om tabletten in te slikken of suspensie in te nemen ofwel oraal of via nasogastrische (NG) of gastrostomie (PEG) tube, of onwil of onvermogen om IV toediening te ontvangen
• Elke andere actieve maligniteit op het moment van eerste dosis studiebehandeling of diagnose van andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan eerste dosis studiebehandeling die actieve behandeling vereist, behalve voor oppervlakkige huidkankers of gelokaliseerde, laaggradige tumoren beschouwd als genezen en niet behandeld met systemische therapie. Incidenteel gediagnosticeerde prostaatkanker is toegestaan indien beoordeeld als stadium ≤ T2N0M0 en Gleason score ≤ 6
• Geschiedenis van psychiatrische ziekte die waarschijnlijk interfereert met vermogen om aan protocolvereisten te voldoen of geïnformeerde toestemming te geven
• Deelnemers met elke aandoening die, naar mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer of naleving van het studieprotocol in gevaar kan brengen