Y-90 Radioembolizzazione, Durvalumab, Tremelimumab e Zanzalintinib per il Trattamento del Carcinoma Epatocellulare Non Resecabile e Localmente Avanzato

Criteri di inclusione:

• Il partecipante deve fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura o intervento specifico dello studio
• Partecipanti di età ≥ 18 anni
• Peso corporeo > 30 kg

• I pazienti devono avere un carcinoma epatocellulare confermato radiologicamente, istologicamente o citologicamente che non sia suscettibile di trapianto o resezione:

  • Stadio B o C secondo la Barcelona Clinic Liver Cancer
  • Grado di cirrosi Child-Pugh (CP) A o CP-B7 (escluso il grado 3 di albumin-bilirubin [ALBI])
  • I sottotipi fibrolamellare e misto epatocellulare/colangiocarcinoma non sono eleggibili
• La malattia non deve essere suscettibile di resezione chirurgica, trapianto o ablazione termica, o carcinoma epatocellulare (HCC) recidivante dopo una precedente terapia definitiva (chirurgia o terapia termoablativa)
• Sono eleggibili l'invasione venosa (portale, epatica, biliare) e il pattern di crescita infiltrativo

• Eleggibile per la radioembolizzazione transarteriosa con Y-90 (TARE) in base all'angiogramma di pianificazione, con evidenza di:

  • ≥ 30% di riserva epatica (cioè, fegato di fondo non trattato) E
  • Esposizione polmonare stimata < 30 Gy/trattamento (o 50 Gy totale cumulativo)
• Sono eleggibili i pazienti con malattia bilobare suscettibile di TARE simultanea o sequenziale
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 al momento dell'arruolamento
• Recupero al basale o ≤ grado 1 (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v] 5.0) dalle tossicità relative a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi (EA) non siano clinicamente non significativi e/o stabili con terapia di supporto
• Emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio)
• Conteggio dei globuli bianchi ≥ 2500/μL (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio)
• Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L (1500/μL), senza supporto con fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dalla raccolta del campione di laboratorio per lo screening (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio)
• Piastrine ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75.000/μL), senza trasfusione entro 2 settimane dalla raccolta del campione di laboratorio per lo screening (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio)
• Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 volte il limite superiore del normale (ULN) (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio)
• Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 5 volte ULN (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio)
• Bilirubina totale ≤ 2 mg/dL (≤ 34.2 μmol/L) o < 2 volte ULN, a seconda di quale sia più alto (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio)
• Albumina sierica ≥ 2.8 g/dL (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1.7 volte ULN di laboratorio (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio)
• Funzione renale stabile definita come creatinina sierica ≤ 1.5 volte ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCL) ≥ 40 mL/min (≥ 0.675 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio)
• Rapporto proteine/creatinina urinarie (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol), o proteine urinarie delle 24 ore ≤ 1 g (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio)
• Avere almeno una lesione bersaglio misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta modificati nei tumori solidi (mRECIST)
• I partecipanti devono avere almeno una lesione suscettibile di biopsia
• Ai partecipanti viene chiesto di acconsentire a biopsie tumorali per l'analisi dei biomarcatori del tessuto acquisito nei seguenti momenti: pre-trattamento, durante il trattamento (cioè, dopo aver completato il ciclo iniziale di combinazione di durvalumab, tremelimumab e zanzalintinib) e al momento della progressione della malattia. Queste biopsie sono opzionali e non sono richieste per la partecipazione allo studio

• Partecipanti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi medicalmente accettati (ad esempio, metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per:

  • 96 giorni per i partecipanti produttori di spermatozoi o
  • 186 giorni per i partecipanti con potenziale riproduttivo (POCBP) dopo l'ultima dose di zanzalintinib. Inoltre, i partecipanti produttori di spermatozoi devono accettare di non donare spermatozoi e i POCBP devono accettare di non donare ovociti (ova, oociti) a scopo riproduttivo durante questi stessi periodi

• I POCBP non devono essere in gravidanza allo screening. I partecipanti POCBP sono considerati con potenziale riproduttivo a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri:

  • Sterilizzazione permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato post-menopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche.

  • Partecipanti < 55 anni devono avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa).

    • Nota: La documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, esami medici o intervista anamnestica condotta dal sito di studio

Criteri di esclusione:

• Un altro tumore primario
• Metastasi extraepatiche

• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.

  • Nota: I partecipanti eleggibili devono essere asintomatici dal punto di vista neurologico e senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'arruolamento.
  • Nota: Sono consentite lesioni della base del cranio senza evidenza definitiva di coinvolgimento durale o del parenchima cerebrale
• Precedente terapia sistemica per l'HCC

• Precedente radioembolizzazione con Y-90

  • Nota: la precedente chemioembolizzazione transarteriosa è consentita se > 6 mesi prima dell'arruolamento
• Malattia epatica avanzata con CP-B7 (grado ALBI 3), CP-B8, CP-B9 o CP-C, o sanguinamento gastrointestinale attivo o encefalopatia o ascite refrattaria
• Radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. I soggetti con complicanze clinicamente rilevanti in corso da precedente radioterapia non sono eleggibili
• Precedente trattamento con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA4, o con un agente diretto verso un altro recettore T co-inibitorio (ad esempio, TIGIT, LAG-3, TIM-3)
• Precedente trattamento con zanzalintinib, cabozantinib o classe simile di inibitore multibersaglio della tirosin chinasi (mTKI)
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore delle chinasi a piccole molecole (incluso inibitore delle chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio
• I partecipanti non possono essere contemporaneamente in altre forme di terapia antitumorale, tranne quanto descritto nel presente protocollo

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad esempio, warfarin), inibitori diretti della trombina (ad esempio, dabigatran), inibitori diretti del fattore Xa (ad esempio, rivaroxaban) o inibitori piastrinici (ad esempio, clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di basse dosi di aspirina per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) e basse dosi di eparine a basso peso molecolare (LMWH).

  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulazione con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in partecipanti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile dell'anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento dello studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime di anticoagulazione.

    • Nota: i partecipanti devono aver interrotto gli anticoagulanti orali entro 3 giorni o 5 emivite prima della prima dose del trattamento dello studio, a seconda di quale sia più lungo
• Qualsiasi farmaco complementare (ad esempio, integratori a base di erbe o medicine tradizionali) per trattare il loro HCC in studio entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio

• Il partecipante ha una malattia intercorrente o recente significativa non controllata, inclusa, ma non limitata a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari instabili o in peggioramento:

    • Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association, classe 2 o superiore, angina pectoris instabile, angina di nuova insorgenza, aritmie cardiache gravi (ad esempio, flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare, Torsades de pointes).
    • Ipertensione non controllata definita come pressione sanguigna (BP) sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante il trattamento antipertensivo ottimale.
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (MI) o altro evento trombotico arterioso e/o ischemico clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio.

    • Embolia polmonare (PE) o trombosi venosa profonda (DVT) o precedenti eventi venosi clinicamente significativi entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio.

      • Nota: Sono consentiti partecipanti con diagnosi di DVT entro 6 mesi se asintomatici e stabili allo screening e assumono una dose stabile dell'anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento dello studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime di anticoagulazione.
      • Nota: I partecipanti che non richiedono una precedente terapia anticoagulante possono essere eleggibili ma devono essere discussi e approvati dal Principal Investigator.
    • Precedente storia di miocardite

• Disturbi gastrointestinali (GI) inclusi quelli associati ad alto rischio di perforazione o formazione di fistola:

  • Il partecipante ha evidenza di tumore che invade il tratto GI,
  • Malattia peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad esempio, malattia di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, o pancreatite acuta
  • Ostruzione acuta dell'intestino, dell'outlet gastrico o del dotto pancreatico o biliare entro 6 mesi prima della prima dose a meno che la causa dell'ostruzione non sia gestita in modo definitivo e il soggetto sia asintomatico

  • Fistola addominale, perforazione GI, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio.

    • Nota: La completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento dello studio.
  • Varici gastriche o esofagee note non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento. Sono eleggibili partecipanti trattati con terapia endoscopica adeguata (secondo gli standard istituzionali) senza episodi di sanguinamento GI ricorrente che richiedano trasfusione o ospedalizzazione per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
  • Ascite, versamento pleurico o liquido pericardico che richiedono drenaggio nelle ultime 4 settimane
• Ematura, ematemesi o emottisi clinicamente significative di > 0.5 cucchiaino (2.5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima dell'inizio dell'intervento dello studio
• Lesioni che invadono un vaso sanguigno maggiore inclusi, ma non limitati a, vena cava inferiore, arteria polmonare o aorta. Sono eleggibili partecipanti con lesioni che invadono la vascolarizzazione portale epatica
• Shunting polmonare elevato che preclude un trattamento sicuro con Y-90 entro le soglie accettabili di esposizione polmonare, definito come > 30 Gy/trattamento o 50 Gy totali per trattamenti multipli
• Pazienti con volume di fegato residuo futuro < 30% dopo trattamento con Y-90
• Pazienti in cui Y-90 è considerato non sicuro a causa dei rischi di embolizzazione non bersaglio extrapolmonare
• Qualsiasi deposizione nel tratto GI (per 99mTc-MAA SPECT-CT o Cone Beam CT)
• La cateterizzazione dell'arteria epatica è controindicata (ad esempio, anomalie vascolari o diatesi emorragica)
• Grave disfunzione epatica, inclusa encefalopatia epatica, ascite clinicamente evidente o trattamento con diuretici per l'ascite
• Coinvolgimento da trombosi tumorale della vena porta (PVTT) di tipo Vp4 e mancanza di deposizione di Tc-99m MAA sulla PVT per Tc-99m MAA SPECT/CT
• I partecipanti con insufficienza renale che attualmente richiedono dialisi di qualsiasi tipo non sono eleggibili
• Lesione/i polmonari cavitarie o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco dello studio o a qualsiasi eccipiente dei farmaci dello studio

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero una partecipazione sicura allo studio.

  • Infezione attiva che richiede trattamento sistemico.

    • Nota: Sono consentiti trattamenti antimicrobici profilattici (antibiotici, antimicotici, antivirali).

  • Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o malattia correlata all'AIDS, tranne per i partecipanti che soddisfano tutti i seguenti criteri:

    • In terapia antiretrovirale stabile;
    • Conteggio delle cellule T CD4+ ≥ 200/μL; e

    • Una carica virale non rilevabile.

      • Nota: Il test HIV deve essere eseguito allo screening se e come richiesto dalla regolamentazione locale.
      • Nota: Per essere eleggibili, i partecipanti che assumono inibitori del CYP (ad esempio, zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o induttori del CYP3 (efavirenz) devono cambiare in un regime diverso che non includa questi farmaci 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. Le terapie antiretrovirali (ART) devono essere state ricevute per almeno 4 settimane prima della prima dose.
      • Nota: I conteggi delle cellule T CD4+ e la carica virale sono monitorati secondo lo standard di cura dal fornitore di assistenza sanitaria locale

  • Infezione da virus dell'epatite B (HBV) non controllata. Sono eleggibili partecipanti con virus dell'epatite B (HBV) controllato, definito come ricezione di terapia antivirale efficace e soppressione virale adeguata (cioè, DNA del virus dell'epatite B [DNA] ≤ 2000 IU/mL).

    • Nota: i partecipanti devono soddisfare i parametri di inclusione della funzione epatica (cioè, ALT, AST, bilirubina)
  • Infezione da epatite C (HCV). Sono eleggibili partecipanti con infezione da HCV attiva e controllata, purché la funzione epatica soddisfi i criteri di eleggibilità e la gestione della malattia avvenga secondo la pratica istituzionale locale.

  • Ferita/ulcera/frattura ossea grave non in guarigione.

    • Nota: sono consentite ferite o ulcere non in guarigione se dovute a lesioni cutanee associate al tumore.
  • Sindrome da malassorbimento
  • Ipotiroidismo sintomatico, non compensato farmacologicamente.
  • Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
  • Storia di trapianto di organo solido o di cellule staminali allogeniche
• Chirurgia maggiore (ad esempio, chirurgia GI) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. Chirurgie minori (ad esempio, semplice escissione) entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio. I partecipanti devono avere una completa guarigione della ferita da chirurgia maggiore o minore prima della prima dose del trattamento dello studio. Il partecipante con complicanze clinicamente rilevanti in corso da precedente chirurgia non è eleggibile

• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 470 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio. Sono esclusi anche i partecipanti con una storia di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (ad esempio, sindrome del QT lungo) [aggiungere riferimento per la formula di Fridericia].

  • Nota: Saranno eseguite valutazioni ECG in triplice copia e la media di questi 3 risultati consecutivi per QTcF sarà utilizzata per determinare l'eleggibilità

• Qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta sarà esclusa, con le seguenti eccezioni:

  • Diabete mellito di tipo 1.
  • Ipotiroidismo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva.
  • Disturbi della pelle (ad esempio, vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico.
  • Condizioni non previste per recidivare in assenza di un trigger esterno
• Test positivo noto per infezione tubercolare se supportato da evidenza clinica o radiografica di malattia
• Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad esempio, bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC torace di screening. È consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazione (fibrosi)
• Tiroxina libera al di fuori dell'intervallo di riferimento normale del laboratorio. I partecipanti asintomatici con anomalie della tiroxina libera sono eleggibili a discrezione dello sperimentatore

• Qualsiasi condizione che richieda trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg equivalenti di prednisone al giorno) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio. Notare le seguenti eccezioni:

  • Sono consentiti steroidi inalati, intranasali, intra-articolari o topici.
  • Sono consentite dosi di steroidi per sostituzione surrenale > 10 mg equivalenti di prednisone al giorno in assenza di malattia autoimmune attiva.
  • È consentito l'uso transitorio a breve termine di corticosteroidi sistemici per condizioni allergiche (ad esempio, allergia al mezzo di contrasto)
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organo solido
• Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'arruolamento
• Encefalopatia epatica documentata entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio
• Ascite clinicamente significativa (cioè, ascite che richiede paracentesi o aumento dei diuretici) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio
• Evidenza di malattia concomitante significativa non controllata che potrebbe influenzare la conformità al protocollo, la sicurezza della partecipazione o l'interpretazione dei risultati. Ciò include malattia epatica significativa (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore) o qualsiasi altra condizione medica grave o anomalia nei test di laboratorio clinico che soddisfino questi criteri secondo l'opinione dello sperimentatore
• Il paziente è in gravidanza o allattamento
• Incapacità di deglutire compresse o ingerire una sospensione per via orale o tramite sondino nasogastrico (NG) o gastrostomia (PEG), o indisponibilità o incapacità di ricevere somministrazione endovenosa
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento dello studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose del trattamento dello studio che richiede trattamento attivo, ad eccezione di tumori cutanei superficiali o tumori localizzati a basso grado considerati guariti e non trattati con terapia sistemica. È consentito il carcinoma prostatico diagnosticato incidentalmente se valutato come stadio ≤ T2N0M0 e punteggio di Gleason ≤ 6
• Storia di malattia psichiatrica che potrebbe interferire con la capacità di rispettare i requisiti del protocollo o di fornire il consenso informato
• Partecipanti con qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante o l'adesione al protocollo dello studio