Radioembolização com Y-90, Durvalumab, Tremelimumab e Zanzalintinib para o Tratamento de Carcinoma Hepatocelular Irressecável e Localmente Avançado

Critérios de Inclusão:

• O participante deve fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento ou intervenção específica do estudo ser realizado
• Participantes com idade ≥ 18 anos
• Peso corporal > 30 kg

• Os doentes devem ter cancro hepatocelular confirmado radiologicamente, histologicamente ou citologicamente que não seja passível de transplante ou ressecção:

  • Estádio B ou C do Cancro Hepático da Clínica de Barcelona
  • Grau de cirrose Child-Pugh (CP) A ou CP-B7 (excluindo grau 3 de albumina-bilirrubina [ALBI])
  • Subtipos fibrolamelar e misto hepatocelular/colangiocarcinoma não são elegíveis
• A doença não deve ser passível de ressecção cirúrgica, transplante ou ablação térmica, ou carcinoma hepatocelular (CHC) recorrente após terapia definitiva anterior (cirurgia ou terapia termoablativa)
• Invasão venosa (portal, hepática, biliar) e padrão de crescimento infiltrativo são elegíveis

• Elegível para radioembolização transarterial com Y-90 (TARE) com base na angiografia de planeamento, com evidência de:

  • ≥ 30% de reserva hepática (ou seja, fígado de fundo não tratado) E
  • Exposição pulmonar estimada < 30 Gy/tratamento (ou 50 Gy total cumulativo)
• Doentes com doença bilobar passível de TARE simultânea ou sequencial são elegíveis
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 no momento da inscrição
• Recuperação para os valores basais ou ≤ grau 1 (de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos [CTCAE] versão [v] 5.0) das toxicidades relacionadas com quaisquer tratamentos anteriores, a menos que os eventos adversos (EA[s]) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis com terapia de suporte
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/μL (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L (1500/μL), sem suporte de fator estimulante de colónias de granulócitos nas 2 semanas anteriores à recolha da amostra laboratorial de rastreio (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Contagem de plaquetas ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75.000/μL), sem transfusão nas 2 semanas anteriores à recolha da amostra laboratorial de rastreio (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5 × limite superior do normal (LSN) (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 5 × LSN (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL (≤ 34.2 μmol/L) ou < 2 × LSN, o que for maior (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Albumina sérica ≥ 2.8 g/dL (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1.7 × LSN laboratorial (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Função renal estável definida como creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN ou depuração de creatinina calculada (CrCL) ≥ 40 mL/min (≥ 0.675 mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Razão proteína/creatinina urinária (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol), ou proteína urinária de 24 h ≤ 1 g (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Tem pelo menos uma lesão alvo mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos modificados (mRECIST)
• Os participantes devem ter pelo menos uma lesão passível de biópsia
• É pedido aos participantes que consintam em biópsias tumorais para análise de biomarcadores do tecido adquirido nos seguintes momentos: pré-tratamento, durante o tratamento (ou seja, após completar o ciclo inicial de combinação de durvalumab, tremelimumab e zanzalintinib), e no momento da progressão da doença. Estas biópsias são opcionais e não são necessárias para a participação no estudo

• Participantes sexualmente ativos e férteis e os seus parceiros devem concordar em usar métodos de contraceção medicamente aceites (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o curso do estudo e por:

  • 96 dias para participantes produtores de espermatozoides ou
  • 186 dias para participantes com potencial de engravidar (PCE) após a última dose de zanzalintinib. Adicionalmente, participantes produtores de espermatozoides devem concordar em não doar esperma e PCE devem concordar em não doar óvulos (ovócitos) para fins de reprodução durante estes mesmos períodos

• PCE não devem estar grávidas no rastreio. Os participantes PCE são considerados com potencial de engravidar, a menos que um dos seguintes critérios seja cumprido:

  • Esterilização permanente documentada (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estado pós-menopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorreia numa mulher > 45 anos de idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas.

  • Participantes < 55 anos de idade devem ter um nível sérico de hormona folículo-estimulante (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa).

    • Nota: A documentação pode incluir revisão de registos médicos, exames médicos ou entrevista de história clínica pelo centro do estudo

Critérios de Exclusão:

• Outro tumor primário
• Metástases extra-hepáticas

• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  • Nota: Os participantes elegíveis devem estar neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da inscrição.
  • Nota: Lesões da base do crânio sem evidência definitiva de envolvimento dural ou do parênquima cerebral são permitidas
• Terapia sistémica anterior para CHC

• Radioembolização anterior com Y-90

  • Nota: quimioembolização transarterial anterior é permitida se > 6 meses antes da inscrição
• Doença hepática avançada com CP-B7 (grau 3 ALBI), CP-B8, CP-B9 ou CP-C, ou hemorragia gastrointestinal ativa ou encefalopatia ou ascite refratária
• Radioterapia nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistémico com radionuclídeos nas 6 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis
• Tratamento anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA4, ou com um agente dirigido a outro recetor de células T co-inibitório (por exemplo, TIGIT, LAG-3, TIM-3)
• Tratamento anterior com zanzalintinib, cabozantinib ou classe similar de inibidor de tirosina quinase multi-alvo (mTKI)
• Receção de qualquer tipo de inibidor de quinase de pequena molécula (incluindo inibidor de quinase investigacional) nas 2 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
• Os participantes não podem estar em outras formas de terapia anti-cancerígena ao mesmo tempo, exceto conforme descrito neste protocolo

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrano), inibidores diretos do fator Xa (por exemplo, rivaroxabano) ou inibidores plaquetários (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.

  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabano, edoxabano ou apixabano em participantes sem metástases cerebrais conhecidas que estão numa dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação.

    • Nota: os participantes devem ter descontinuado anticoagulantes orais dentro de 3 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do tratamento do estudo, o que for mais longo
• Quaisquer medicamentos complementares (por exemplo, suplementos herbais ou medicinas tradicionais) para tratar o seu CHC em estudo nas 2 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo

• O participante tem doença intercorrente ou recente significativa não controlada, incluindo, mas não limitada a, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares instáveis ou em deterioração:

    • Insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association, classe 2 ou superior, angina pectoris instável, angina de novo, arritmias cardíacas graves (por exemplo, flutter ventricular, fibrilhação ventricular, Torsades de pointes).
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar de tratamento anti-hipertensivo ótimo.
    • Acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório [AIT]), enfarte do miocárdio (EMI) ou outro evento trombótico arterial e/ou isquémico clinicamente significativo nos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.

    • Embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) ou eventos venosos clinicamente significativos anteriores dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

      • Nota: Participantes com diagnóstico de TVP dentro de 6 meses são permitidos se assintomáticos e estáveis no rastreio e estiverem numa dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação.
      • Nota: Participantes que não necessitam de terapia de anticoagulação anterior podem ser elegíveis, mas devem ser discutidos e aprovados pelo Investigador Principal.
    • História anterior de miocardite

• Distúrbios gastrointestinais (GI) incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístula:

  • O participante tem evidência de tumor invadindo o trato GI,
  • Doença péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite, ou pancreatite aguda
  • Obstrução aguda do intestino, saída gástrica ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses antes da primeira dose, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente tratada e o sujeito esteja assintomático

  • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abcesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

    • Nota: A cura completa de um abcesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Varizes gástricas ou esofágicas conhecidas que não são tratadas ou incompletamente tratadas com hemorragia ou alto risco de hemorragia. Participantes tratados com terapia endoscópica adequada (de acordo com os padrões institucionais) sem quaisquer episódios de hemorragia GI recorrente que necessite de transfusão ou hospitalização por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis.
  • Ascite, derrame pleural ou líquido pericárdico que necessite de drenagem nas últimas 4 semanas
• Hematúria clinicamente significativa, hematémese ou hemoptise de > 0.5 colher de chá (2.5 ml) de sangue vermelho, ou outra história de hemorragia significativa (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes do início da intervenção do estudo
• Lesões invadindo um vaso sanguíneo maior incluindo, mas não limitado a, veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta. Participantes com lesões invadindo a vasculatura portal hepática são elegíveis
• Derivação pulmonar elevada que impossibilita o tratamento seguro com Y-90 dentro dos limiares aceitáveis de exposição pulmonar, definida como > 30 Gy/tratamento ou 50 Gy total para múltiplos tratamentos
• Doentes com volume de fígado remanescente futuro < 30% após tratamento com Y-90
• Doentes em quem o Y-90 é considerado inseguro devido a riscos de embolização não pulmonar extra-alvo
• Qualquer deposição no trato GI (por SPECT-CT com 99mTc-MAA ou Cone Beam CT)
• A cateterização da artéria hepática é contraindicada (por exemplo, anomalias vasculares ou diáteses hemorrágicas)
• Disfunção hepática grave, incluindo encefalopatia hepática, ascite clinicamente evidente ou tratamento com diuréticos para ascite
• Envolvimento de trombose tumoral da veia portal (TTVP) tipo Vp4 e falta de deposição de Tc-99m MAA na TTVP por SPECT/CT com Tc-99m MAA
• Participantes com insuficiência renal que atualmente necessitem de diálise de qualquer tipo não são elegíveis
• Lesão(ões) pulmonar(es) cavitária(s) ou manifestação conhecida de doença endotraqueal ou endobrônquica
• Alergia conhecida ou hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impossibilitariam a participação segura no estudo.

  • Infeção ativa que necessite de tratamento sistémico.

    • Nota: Tratamentos antimicrobianos profiláticos (antibióticos, antimicóticos, antivirais) são permitidos.

  • Vírus da imunodeficiência humana (VIH) conhecido ou doença relacionada com a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), exceto para participantes que cumpram todos os seguintes critérios:

    • Em terapia anti-retroviral estável;
    • Contagem de células T CD4+ ≥ 200/μL; e

    • Carga viral indetetável.

      • Nota: O teste de VIH deve ser realizado no rastreio se e conforme exigido pela regulamentação local.
      • Nota: Para serem elegíveis, os participantes que tomam inibidores do CYP (por exemplo, zidovudina, ritonavir, cobicistato, didanosina) ou indutores do CYP3 (efavirenz) devem mudar para um regime diferente que não inclua estes medicamentos 7 dias antes do início do tratamento do estudo. As terapias anti-retrovirais (TAR) devem ter sido recebidas por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose.
      • Nota: As contagens de células T CD4+ e a carga viral são monitorizadas de acordo com o padrão de cuidados pelo prestador de cuidados de saúde local

  • Infeção por Vírus da Hepatite B (VHB) não controlada. Participantes com vírus da hepatite B (VHB) controlado, definido como recebendo terapia antiviral eficaz e supressão viral adequada (ou seja, ácido desoxirribonucleico [DNA] do VHB ≤ 2000 UI/mL) são elegíveis.

    • Nota: os participantes devem cumprir os parâmetros de inclusão de função hepática (ou seja, ALT, AST, bilirrubina)
  • Infeção por Hepatite C (VHC). Participantes com infeção por VHC ativa e controlada são elegíveis desde que a função hepática cumpra os critérios de elegibilidade e estejam a receber gestão da doença de acordo com a prática institucional local.

  • Ferida/úlcera/fratura óssea grave não cicatrizada.

    • Nota: feridas ou úlceras não cicatrizadas são permitidas se devidas a lesões cutâneas associadas a tumor.
  • Síndrome de má absorção
  • Hipotireoidismo sintomático, não compensado farmacologicamente.
  • Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.
  • História de transplante de órgão sólido ou de células estaminais alogénicas
• Cirurgia maior (por exemplo, cirurgia GI) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Cirurgias menores (por exemplo, excisão simples) dentro de 5 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes devem ter cicatrização completa da ferida de cirurgia maior ou menor antes da primeira dose do tratamento do estudo. Participante com complicações clinicamente relevantes em curso de cirurgia anterior não é elegível

• Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Participantes com história de fatores de risco adicionais para torsades de pointes (por exemplo, síndrome do QT longo) também são excluídos [adicionar referência para a fórmula de Fridericia].

  • Nota: Serão realizadas avaliações de ECG em triplicata e a média destes 3 resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade

• Qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita será excluída, com as seguintes exceções:

  • Diabetes mellitus tipo 1.
  • Hipotireoidismo que necessita apenas de reposição hormonal.
  • Distúrbios cutâneos (por exemplo, vitiligo, psoríase ou alopecia) que não necessitem de tratamento sistémico.
  • Condições que não se espera que recorram na ausência de um gatilho externo
• Teste positivo conhecido para infeção por tuberculose se suportado por evidência clínica ou radiográfica de doença
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizativa (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computorizada (TC) torácica de rastreio. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• Tiroxina livre fora do intervalo de referência normal laboratorial. Participantes assintomáticos com anormalidades de tiroxina livre são elegíveis a critério do investigador

• Qualquer condição que exija tratamento sistémico com corticosteroides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Note as seguintes exceções:

  • Esteroides inalados, intranasais, intra-articulares ou tópicos são permitidos.
  • Doses de reposição adrenal de esteroides > 10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidas na ausência de doença autoimune ativa.
  • Uso transitório de curto prazo de corticosteroides sistémicos para condições alérgicas (por exemplo, alergia ao contraste) é permitido
• Transplante anterior de células estaminais alogénicas ou de órgão sólido
• Receção de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da inscrição
• Encefalopatia hepática documentada dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Ascite clinicamente significativa (ou seja, ascite que necessite de paracentese ou escalada em diuréticos) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Evidência de doença concomitante significativa não controlada que possa afetar a conformidade com o protocolo, a segurança da participação ou a interpretação dos resultados. Isto inclui doença hepática significativa (como cirrose, distúrbio convulsivo maior não controlado ou síndrome da veia cava superior) ou qualquer outra condição médica grave ou anormalidade em testes laboratoriais clínicos que cumpram estes critérios na opinião do investigador
• O doente está grávida ou a amamentar
• Incapacidade de engolir comprimidos ou ingerir uma suspensão oralmente ou por sonda nasogástrica (SNG) ou gastrostomia (PEG), ou indisponibilidade ou incapacidade de receber administração IV
• Qualquer outra neoplasia maligna ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra neoplasia maligna dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que necessite de tratamento ativo, exceto para cancros de pele superficiais, ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistémica. Cancro da próstata diagnosticado incidentalmente é permitido se avaliado como estádio ≤ T2N0M0 e pontuação de Gleason ≤ 6
• História de doença psiquiátrica que provavelmente interfira com a capacidade de cumprir os requisitos do protocolo ou dar consentimento informado
• Participantes com qualquer condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do participante ou a adesão ao protocolo do estudo