Y-90 Radioembolisation, Durvalumab, Tremelimumab et Zanzalintinib pour le traitement du carcinome hépatocellulaire non résécable et localement avancé

Critères d'inclusion :

• Le participant doit fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure ou intervention spécifique à l'étude
• Participants âgés de ≥ 18 ans
• Poids corporel > 30 kg

• Les patients doivent avoir un cancer hépatocellulaire confirmé radiologiquement, histologiquement ou cytologiquement, non éligible à une transplantation ou à une résection :

  • Stade B ou C du Barcelone Clinic Liver Cancer
  • Cirrhose de grade Child-Pugh (CP) A ou CP-B7 (excluant le grade 3 de l'albumin-bilirubine [ALBI])
  • Les sous-types fibrolamellaire et mixte hépatocellulaire/cholangiocarcinome ne sont pas éligibles
• La maladie ne doit pas être éligible à une résection chirurgicale, une transplantation, une ablation thermique, ou être un carcinome hépatocellulaire (CHC) récurrent après un traitement définitif antérieur (chirurgie ou thérapie thermoablative)
• L'envahissement veineux (portail, hépatique, biliaire) et le mode de croissance infiltrant sont éligibles

• Éligible pour une radioembolisation transartérielle au Y-90 (TARE) basée sur l'angiogramme de planification, avec preuve de :

  • ≥ 30 % de réserve hépatique (c'est-à-dire, foie de fond non traité) ET
  • Exposition pulmonaire estimée < 30 Gy/traitement (ou 50 Gy total cumulé)
• Les patients avec une maladie bilobaire éligible pour une TARE simultanée ou séquentielle sont éligibles
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 à l'inclusion
• Récupération au niveau de base ou ≤ grade 1 (selon les Critères terminologiques communs pour les événements indésirables [CTCAE] version [v] 5.0) des toxicités liées à tout traitement antérieur, sauf si les événements indésirables (EI) sont cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de support
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) (dans les 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude)
• Numération leucocytaire ≥ 2500/μL (dans les 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude)
• Numération des neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/μL), sans support de facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant le prélèvement de l'échantillon de laboratoire de dépistage (dans les 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude)
• Numération plaquettaire ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75 000/μL), sans transfusion dans les 2 semaines précédant le prélèvement de l'échantillon de laboratoire de dépistage (dans les 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude)
• Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 × limite supérieure de la normale (LSN) (dans les 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude)
• Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 5 × LSN (dans les 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude)
• Bilirubine totale ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L) ou < 2 × LSN, selon la valeur la plus élevée (dans les 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude)
• Albumine sérique ≥ 2,8 g/dL (dans les 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude)
• Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,7 × LSN du laboratoire (dans les 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude)
• Fonction rénale stable définie comme une créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou une clairance de la créatinine calculée (CrCL) ≥ 40 mL/min (≥ 0,675 mL/s) utilisant l'équation de Cockcroft-Gault (dans les 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude)
• Rapport protéine/créatinine urinaire (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou protéinurie des 24 h ≤ 1 g (dans les 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude)
• A au moins une lésion cible mesurable basée sur les critères modifiés d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (mRECIST)
• Les participants doivent avoir au moins une lésion éligible à une biopsie
• Les participants sont invités à consentir à des biopsies tumorales pour l'analyse des biomarqueurs du tissu acquis aux moments suivants : avant traitement, pendant le traitement (c'est-à-dire après avoir terminé le cycle initial de combinaison de durvalumab, tremelimumab et zanzalintinib), et au moment de la progression de la maladie. Ces biopsies sont optionnelles et ne sont pas requises pour la participation à l'étude

• Les participants sexuellement actifs et fertiles et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, méthodes barrières, y compris préservatif masculin, préservatif féminin ou diaphragme avec gel spermicide) pendant la durée de l'étude et pendant :

  • 96 jours pour les participants produisant du sperme ou
  • 186 jours pour les participants en âge de procréer (POCBP) après la dernière dose de zanzalintinib. De plus, les participants produisant du sperme doivent accepter de ne pas faire de don de sperme et les POCBP doivent accepter de ne pas faire de don d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de reproduction pendant ces mêmes périodes

• Les POCBP ne doivent pas être enceintes au dépistage. Les participantes POCBP sont considérées comme étant en âge de procréer sauf si l'un des critères suivants est rempli :

  • Stérilisation permanente documentée (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou statut post-ménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme > 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques.

  • Les participantes < 55 ans doivent avoir un taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) sérique > 40 mIU/mL pour confirmer la ménopause).

    • Note : La documentation peut inclure l'examen des dossiers médicaux, des examens médicaux ou un entretien sur les antécédents médicaux par le site de l'étude

Critères d'exclusion :

• Autre tumeur primaire
• Métastases extrahépatiques

• Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf si traitées de manière adéquate par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris radiochirurgie) et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement de l'étude.

  • Note : Les participants éligibles doivent être asymptomatiques sur le plan neurologique et sans traitement par corticostéroïdes au moment de l'inclusion.
  • Note : Les lésions de la base du crâne sans preuve définitive d'atteinte durale ou du parenchyme cérébral sont autorisées
• Traitement systémique antérieur pour le CHC

• Radioembolisation au Y-90 antérieure

  • Note : la chimioembolisation transartérielle antérieure est permise si elle a eu lieu > 6 mois avant l'inclusion
• Maladie hépatique avancée avec un CP-B7 (grade 3 ALBI), CP-B8, CP-B9 ou CP-C, ou saignement gastro-intestinal actif ou encéphalopathie ou ascite réfractaire
• Radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Les sujets avec des complications cliniquement pertinentes en cours suite à une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles
• Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA4, ou avec un agent dirigé contre un autre récepteur de cellule T co-inhibiteur (par exemple, TIGIT, LAG-3, TIM-3)
• Traitement antérieur avec zanzalintinib, cabozantinib ou une classe similaire d'inhibiteur de tyrosine kinase multitarget (mTKI)
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris un inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude
• Les participants ne peuvent pas être sous d'autres formes de traitement anticancéreux en même temps, sauf décrit dans ce protocole

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (par exemple, warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (par exemple, dabigatran), des inhibiteurs directs du facteur Xa (par exemple, rivaroxaban) ou des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la protection cardiaque (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.

  • Doses thérapeutiques d'HBPM ou anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez les participants sans métastases cérébrales connues qui sont sous une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement de l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation.

    • Note : les participants doivent avoir arrêté les anticoagulants oraux dans les 3 jours ou 5 demi-vies avant la première dose du traitement de l'étude, selon la période la plus longue
• Tout médicament complémentaire (par exemple, suppléments à base de plantes ou médecines traditionnelles) pour traiter leur CHC à l'étude dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude

• Le participant a une maladie intercurrente ou récente significative non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires instables ou en détérioration :

    • Insuffisance cardiaque congestive classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, classe 2 ou supérieure, angine de poitrine instable, angine de novo, arythmies cardiaques graves (par exemple, flutter ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes).
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (PA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IDM) ou autre événement thrombotique et/ou ischémique artériel cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.

    • Embolie pulmonaire (EP) ou thrombose veineuse profonde (TVP) ou événements veineux cliniquement significatifs antérieurs dans les 3 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.

      • Note : Les participants avec un diagnostic de TVP dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont asymptomatiques et stables au dépistage et sont sous une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement de l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation.
      • Note : Les participants qui ne nécessitent pas de traitement anticoagulant antérieur peuvent être éligibles mais doivent être discutés et approuvés par l'investigateur principal.
    • Antécédents de myocardite

• Troubles gastro-intestinaux (GI) incluant ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule :

  • Le participant a des preuves de tumeur envahissant le tractus GI,
  • Maladie ulcéreuse peptique active, maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite, ou pancréatite aiguë
  • Obstruction aiguë de l'intestin, de la sortie gastrique ou des canaux pancréatiques ou biliaires dans les 6 mois précédant la première dose, sauf si la cause de l'obstruction est définitivement prise en charge et le sujet est asymptomatique

  • Fistule abdominale, perforation GI, obstruction intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.

    • Note : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement de l'étude.
  • Varices gastriques ou œsophagiennes connues non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou risque élevé de saignement. Les participants traités avec une thérapie endoscopique adéquate (selon les normes institutionnelles) sans aucun épisode de saignement GI récurrent nécessitant une transfusion ou une hospitalisation pendant au moins 6 mois avant l'entrée dans l'étude sont éligibles.
  • Ascite, épanchement pleural ou liquide péricardique nécessitant un drainage dans les 4 dernières semaines
• Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement significatif (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant le début de l'intervention de l'étude
• Lésions envahissant un vaisseau sanguin majeur, y compris, mais sans s'y limiter, la veine cave inférieure, l'artère pulmonaire ou l'aorte. Les participants avec des lésions envahissant la vascularisation portale hépatique sont éligibles
• Shunt pulmonaire élevé empêchant un traitement sûr avec le Y-90 dans les seuils acceptables d'exposition pulmonaire, défini comme > 30 Gy/traitement ou 50 Gy total pour plusieurs traitements
• Patients avec un volume de foie restant futur < 30 % après traitement au Y-90
• Patients chez qui le Y-90 est jugé dangereux en raison des risques d'embolisation non ciblée extra-pulmonaire
• Tout dépôt dans le tractus GI (par SPECT-CT au 99mTc-MAA ou Cone Beam CT)
• Le cathétérisme de l'artère hépatique est contre-indiqué (par exemple, anomalies vasculaires ou diathèse hémorragique)
• Dysfonction hépatique sévère, y compris encéphalopathie hépatique, ascite cliniquement évidente ou traitement avec des diurétiques pour ascite
• Implication de la thrombose tumorale de la veine porte (TVP) de type Vp4 et absence de dépôt de Tc-99m MAA sur la TVP par SPECT/CT au Tc-99m MAA
• Les participants avec une insuffisance rénale nécessitant actuellement une dialyse de quelque type que ce soit ne sont pas éligibles
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments de l'étude ou à l'un des excipients des médicaments de l'étude

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

  • Infection active nécessitant un traitement systémique.

    • Note : Les traitements antimicrobiens prophylactiques (antibiotiques, antimycosiques, antiviraux) sont autorisés.

  • Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), sauf pour les participants remplissant tous les critères suivants :

    • Sous traitement antirétroviral stable ;
    • Numération des lymphocytes T CD4+ ≥ 200/μL ; et

    • Une charge virale indétectable.

      • Note : Le test VIH doit être effectué au dépistage si et comme requis par la réglementation locale.
      • Note : Pour être éligibles, les participants prenant des inhibiteurs du CYP (par exemple, zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosine) ou des inducteurs du CYP3 (efavirenz) doivent changer pour un régime différent n'incluant pas ces médicaments 7 jours avant le début du traitement de l'étude. Les thérapies antirétrovirales (ART) doivent avoir été reçues pendant au moins 4 semaines avant la première dose.
      • Note : Les numérations des lymphocytes T CD4+ et la charge virale sont surveillées selon les normes de soins par le prestataire de soins de santé local

  • Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) non contrôlée. Les participants avec un virus de l'hépatite B (VHB) contrôlé, défini comme recevant un traitement antiviral efficace et ayant une suppression virale adéquate (c'est-à-dire, ADN du VHB ≤ 2000 UI/mL) sont éligibles.

    • Note : les participants doivent répondre aux paramètres d'inclusion de la fonction hépatique (c'est-à-dire, ALT, AST, bilirubine)
  • Infection par l'hépatite C (VHC). Les participants avec une infection VHC active et contrôlée sont éligibles à condition que la fonction hépatique réponde aux critères d'éligibilité et que la maladie soit prise en charge selon la pratique institutionnelle locale.

  • Plaie/ulcère/fracture osseuse sérieuse non cicatrisée.

    • Note : les plaies ou ulcères non cicatrisés sont autorisés s'ils sont dus à des lésions cutanées associées à la tumeur.
  • Syndrome de malabsorption
  • Hypothyroïdie symptomatique non compensée pharmacologiquement.
  • Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale.
  • Antécédents de transplantation d'organe solide ou de cellules souches allogéniques
• Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie GI) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Chirurgies mineures (par exemple, excision simple) dans les 5 jours précédant la première dose du traitement de l'étude. Les participants doivent avoir une cicatrisation complète de la chirurgie majeure ou mineure avant la première dose du traitement de l'étude. Le participant avec des complications cliniquement pertinentes en cours suite à une chirurgie antérieure n'est pas éligible

• Intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude. Les participants avec des antécédents de facteurs de risque supplémentaires pour les torsades de pointes (par exemple, syndrome du QT long) sont également exclus [ajouter une référence pour la formule de Fridericia].

  • Note : Des évaluations ECG en triple seront effectuées et la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour le QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité

• Toute maladie auto-immune active, connue ou suspectée sera exclue, avec les exceptions suivantes :

  • Diabète sucré de type 1.
  • Hypothyroïdie nécessitant uniquement un traitement hormonal substitutif.
  • Troubles cutanés (par exemple, vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique.
  • Conditions non susceptibles de réapparaître en l'absence d'un déclencheur externe
• Test positif connu pour une infection tuberculeuse si soutenu par des preuves cliniques ou radiographiques de la maladie
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonite médicamenteuse, de pneumonite idiopathique, ou preuve de pneumonite active sur le scanner thoracique de dépistage. Les antécédents de pneumonite radique dans le champ de radiation (fibrose) sont autorisés
• Thyroxine libre en dehors de l'intervalle de référence normal du laboratoire. Les participants asymptomatiques avec des anomalies de la thyroxine libre sont éligibles à la discrétion de l'investigateur

• Toute condition nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg équivalent prednisone quotidien) soit d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude. Notez les exceptions suivantes :

  • Les stéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires ou topiques sont autorisés.
  • Les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg équivalent prednisone quotidien sont autorisées en l'absence de maladie auto-immune active.
  • L'utilisation systémique transitoire à court terme de corticostéroïdes pour des conditions allergiques (par exemple, allergie au contraste) est autorisée
• Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organe solide
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'inclusion
• Encéphalopathie hépatique documentée dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude
• Ascite cliniquement significative (c'est-à-dire, ascite nécessitant une paracentèse ou une escalade des diurétiques) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude
• Preuve d'une maladie concomitante significative non contrôlée qui pourrait affecter la conformité au protocole, la sécurité de la participation ou l'interprétation des résultats. Cela inclut une maladie hépatique significative (telle que cirrhose, trouble convulsif majeur non contrôlé ou syndrome de la veine cave supérieure) ou toute autre condition médicale sérieuse ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui répond à ces critères selon l'opinion de l'investigateur
• Le patient est enceinte ou allaite
• Incapacité à avaler des comprimés ou à ingérer une suspension soit par voie orale soit par sonde nasogastrique (NG) ou gastrostomie (PEG), ou refus ou incapacité à recevoir une administration IV
• Toute autre malignité active au moment de la première dose du traitement de l'étude ou diagnostic d'une autre malignité dans les 2 ans précédant la première dose du traitement de l'étude nécessitant un traitement actif, sauf pour les cancers de la peau superficiels ou les tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et non traitées avec une thérapie systémique. Un cancer de la prostate diagnostiqué incidemment est autorisé s'il est évalué comme stade ≤ T2N0M0 et score de Gleason ≤ 6
• Antécédents de maladie psychiatrique susceptible d'interférer avec la capacité de se conformer aux exigences du protocole ou de donner un consentement éclairé
• Participants avec toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du participant ou l'adhésion au protocole de l'étude