Y-90-Radioembolisation, Durvalumab, Tremelimumab und Zanzalintinib zur Behandlung von nicht resezierbarem und lokal fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen vor Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Interventionen eine schriftliche Einwilligungserklärung abgeben
• Teilnehmer im Alter von ≥ 18 Jahren
• Körpergewicht > 30 kg

• Patienten müssen radiologisch, histologisch oder zytologisch bestätigten hepatozellulären Krebs haben, der für eine Transplantation oder Resektion nicht geeignet ist:

  • Barcelona Clinic Liver Cancer Stadium B oder C
  • Leberzirrhose Grad Child-Pugh (CP) A oder CP-B7 (ausschließlich Albumin-Bilirubin [ALBI] Grad 3)
  • Fibrolamelläre und gemischte hepatozelluläre/cholangiozelluläre Karzinom-Subtypen sind nicht zulässig
• Die Erkrankung darf nicht für eine chirurgische Resektion, Transplantation oder thermische Ablation geeignet sein, oder es handelt sich um ein rezidivierendes hepatozelluläres Karzinom (HCC) nach vorheriger definitiver Therapie (Operation oder thermoablative Therapie)
• Venöse Invasion (portal, hepatisch, biliär) und infiltratives Wachstumsmuster sind zulässig

• Für Y-90 transarterielle Radioembolisation (TARE) geeignet basierend auf Planungsangiogramm, mit Nachweis von:

  • ≥ 30 % hepatischer Reserve (d.h. unbehandelter Hintergrundleber) UND
  • Geschätzte Lungendosis < 30 Gy/Behandlung (oder 50 Gy kumulativ gesamt)
• Patienten mit bilobärer Erkrankung, die für simultane oder sequenzielle TARE geeignet ist, sind zulässig
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 bei Einschluss
• Erholung auf Ausgangswert oder ≤ Grad 1 (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v] 5.0) von Toxizitäten im Zusammenhang mit vorherigen Behandlungen, es sei denn, unerwünschte Ereignisse (AE[s]) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil unter supportiver Therapie
• Hämoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Weiße Blutkörperchenzahl ≥ 2500/µL (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/µL), ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Support innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-Labortest (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Thrombozytenzahl ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75.000/µL), ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-Labortest (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5 × obere Normgrenze (ULN) (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 5 × ULN (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 µmol/L) oder < 2 × ULN, je nachdem, was höher ist (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,7 × laboratorische ULN (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Stabile Nierenfunktion definiert als Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥ 40 mL/min (≥ 0,675 mL/sek) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), oder 24-h-Urinprotein ≤ 1 g (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Mindestens eine messbare Ziel-Läsion basierend auf modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST)
• Teilnehmer müssen mindestens eine Läsion haben, die für eine Biopsie geeignet ist
• Teilnehmer werden gebeten, Tumorbiopsien für Biomarkeranalysen des gewonnenen Gewebes zu folgenden Zeitpunkten zu genehmigen: Vorbehandlung, während der Behandlung (d.h. nach Abschluss des initialen Kombinationszyklus von Durvalumab, Tremelimumab und Zanzalintinib) und zum Zeitpunkt des Krankheitsprogresses. Diese Biopsien sind optional und nicht für die Studienteilnahme erforderlich

• Sexuell aktive fruchtbare Teilnehmer und ihre Partner müssen sich einverstanden erklären, während der Studie und für Folgendes medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden zu verwenden (z.B. Barrieremethoden einschließlich männlichem Kondom, weiblichem Kondom oder Diaphragma mit spermizidem Gel):

  • 96 Tage für spermienproduzierende Teilnehmer oder
  • 186 Tage für Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial (POCBP) nach der letzten Dosis Zanzalintinib. Zusätzlich müssen sich spermienproduzierende Teilnehmer einverstanden erklären, keine Spermien zu spenden, und POCBP müssen sich einverstanden erklären, während dieser gleichen Zeiträume keine Eizellen (Ova, Oozyten) zum Zweck der Reproduktion zu spenden

• POCBP dürfen beim Screening nicht schwanger sein. POCBP-Teilnehmer werden als gebärfähig angesehen, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt:

  • Dokumentierte permanente Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau > 45 Jahren in Abwesenheit anderer biologischer oder physiologischer Ursachen.

  • Teilnehmer < 55 Jahren müssen einen Serum-Follikel-stimulierenden Hormon (FSH)-Spiegel > 40 mIU/mL haben, um die Menopause zu bestätigen).

    • Hinweis: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder ein medizinisches Anamneseinterview durch die Studienstelle umfassen

Ausschlusskriterien:

• Ein anderer Primärtumor
• Extrahepatische Metastasen

• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale epidurale Erkrankung, es sei denn, sie wurden adäquat mit Strahlentherapie und/oder Chirurgie (einschließlich Radiochirurgie) behandelt und sind mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil.

  • Hinweis: Berechtigte Teilnehmer müssen neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung zum Zeitpunkt des Einschlusses sein.
  • Hinweis: Läsionen der Schädelbasis ohne definitive Hinweise auf Dura- oder Hirnparenchymbeteiligung sind erlaubt
• Vorherige systemische Therapie für HCC

• Vorherige Y-90-Radioembolisation

  • Hinweis: Vorherige transarterielle Chemoembolisation ist erlaubt, wenn sie > 6 Monate vor dem Einschluss erfolgte
• Fortgeschrittene Lebererkrankung mit CP-B7 (ALBI Grad 3), CP-B8, CP-B9 oder CP-C, oder aktive gastrointestinale Blutung oder Enzephalopathie oder refraktärer Aszites
• Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Probanden mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen nach vorheriger Strahlentherapie sind nicht geeignet
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA4-Agenten oder mit einem auf einen anderen co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichteten Agens (z.B. TIGIT, LAG-3, TIM-3)
• Vorherige Behandlung mit Zanzalintinib, Cabozantinib oder ähnlicher Klasse von multitargeted Tyrosinkinase-Inhibitor (mTKI)
• Einnahme jeglicher Art von Small-Molecule-Kinase-Inhibitor (einschließlich experimentellem Kinase-Inhibitor) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Teilnehmer dürfen nicht gleichzeitig andere Formen der Antikrebstherapie erhalten, außer wie in diesem Protokoll beschrieben

• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Agenten (z.B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z.B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren (z.B. Rivaroxaban) oder Thrombozytenaggregationshemmern (z.B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß lokaler anwendbarer Leitlinien) und niedrig dosierte niedermolekulare Heparine (LMWH).

  • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Teilnehmern ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans einnehmen, ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen durch das Antikoagulationsregime.

    • Hinweis: Teilnehmer müssen orale Antikoagulanzien innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt haben, je nachdem, was länger ist
• Jegliche komplementäre Medikamente (z.B. pflanzliche Ergänzungsmittel oder traditionelle Medikamente) zur Behandlung ihres HCC unter Studie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

• Teilnehmer hat unkontrollierte, signifikante gleichzeitige oder kürzliche Erkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf folgende Zustände:

  • Instabile oder sich verschlechternde kardiovaskuläre Störungen:

    • Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, Klasse 2 oder höher, instabile Angina pectoris, neu aufgetretene Angina, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen (z.B. ventrikuläres Flattern, Kammerflimmern, Torsades de pointes).
    • Unkontrollierte Hypertonie definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere klinisch signifikante arterielle thrombotische und/oder ischämische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

    • Lungenembolie (PE) oder tiefe Venenthrombose (DVT) oder vorherige klinisch signifikante venöse Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

      • Hinweis: Teilnehmer mit einer DVT-Diagnose innerhalb von 6 Monaten sind erlaubt, wenn sie asymptomatisch und stabil beim Screening sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans einnehmen, ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen durch das Antikoagulationsregime.
      • Hinweis: Teilnehmer, die keine vorherige Antikoagulationstherapie benötigen, können geeignet sein, müssen jedoch mit dem Hauptprüfer besprochen und von diesem genehmigt werden.
    • Vorherige Myokarditis in der Anamnese

• Gastrointestinale (GI) Störungen einschließlich solcher mit hohem Risiko für Perforation oder Fistelbildung:

  • Teilnehmer hat Hinweise auf Tumorinvasion des GI-Trakts,
  • Aktive peptische Ulkuskrankheit, entzündliche Darmerkrankung (z.B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, oder akute Pankreatitis
  • Akute Obstruktion des Darms, Magenausgangs oder pankreatischen oder biliären Gangs innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, es sei denn, die Ursache der Obstruktion ist definitiv behandelt und der Proband ist asymptomatisch

  • Abdominalfistel, GI-Perforation, Darmobstruktion oder intra-abdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

    • Hinweis: Eine vollständige Abheilung eines intra-abdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden.
  • Bekannte gastrale oder ösophageale Varizen, die unbehandelt oder unvollständig behandelt sind mit Blutung oder hohem Blutungsrisiko. Teilnehmer, die mit adäquater endoskopischer Therapie (gemäß institutionellen Standards) behandelt wurden, ohne Episoden von rezidivierenden GI-Blutungen, die Transfusion oder Hospitalisierung für mindestens 6 Monate vor Studieneintritt erfordern, sind geeignet.
  • Aszites, Pleuraerguss oder Perikarderguss, die in den letzten 4 Wochen eine Drainage erforderten
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptysen von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut, oder andere Anamnese signifikanter Blutungen (z.B. pulmonale Blutung) innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Studienintervention
• Läsionen, die ein großes Blutgefäß invadieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vena cava inferior, Arteria pulmonalis oder Aorta. Teilnehmer mit Läsionen, die die hepatische Pfortadergefäße invadieren, sind geeignet
• Erhöhter Lungen-Shunt, der eine sichere Behandlung mit Y-90 innerhalb akzeptabler Lungendosis-Schwellenwerte verhindert, definiert als > 30 Gy/Behandlung oder 50 Gy gesamt für multiple Behandlungen
• Patienten mit zukünftigem Leberrestvolumen < 30 % nach Y-90-Behandlung
• Patienten, bei denen Y-90 aufgrund von Risiken extra-pulmonaler nicht-zielgerichteter Embolisation als unsicher eingestuft wird
• Jegliche Ablagerung im GI-Trakt (laut 99mTc-MAA SPECT-CT oder Cone Beam CT)
• Hepatoarterielle Katheterisierung ist kontraindiziert (z.B. vaskuläre Anomalien oder Blutungsneigung)
• Schwere Leberfunktionsstörung, einschließlich hepatischer Enzephalopathie, klinisch evidenter Aszites oder Behandlung mit Diuretika für Aszites
• Typ Vp4 Pfortader-Tumor-Thrombose (PVTT)-Beteiligung und Fehlen von Tc-99m MAA-Ablagerung auf der PVT laut Tc-99m MAA SPECT/CT
• Teilnehmer mit Nierenversagen, die derzeit jegliche Art von Dialyse benötigen, sind nicht geeignet
• Kavifizierende pulmonale Läsion(en) oder bekannte endotracheale oder endobronchiale Erkrankungsmanifestation
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder einem der Studienmedikamenten-Hilfsstoffe

• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme verhindern würden.

  • Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert.

    • Hinweis: Prophylaktische antimikrobielle Behandlungen (Antibiotika, Antimykotika, Antiviralia) sind erlaubt.

  • Bekannte HIV-Infektion oder AIDS-bedingte Erkrankung, außer für Teilnehmer, die alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Unter stabiler antiretroviraler Therapie;
    • CD4+ T-Zellzahl ≥ 200/µL; und

    • Eine nicht nachweisbare Viruslast.

      • Hinweis: HIV-Tests sind beim Screening durchzuführen, wenn und wie von lokalen Vorschriften gefordert.
      • Hinweis: Um geeignet zu sein, müssen Teilnehmer, die CYP-Inhibitoren (z.B. Zidovudin, Ritonavir, Cobicistat, Didanosin) oder CYP3-Induktoren (Efavirenz) einnehmen, 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung auf ein anderes Regime ohne diese Medikamente umstellen. Antiretrovirale Therapien (ART) müssen mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis erhalten worden sein.
      • Hinweis: CD4+ T-Zellzahlen und Viruslast werden gemäß Standardversorgung durch den lokalen Gesundheitsdienstleister überwacht

  • Unkontrollierte Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion. Teilnehmer mit kontrollierter Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, definiert als wirksame antivirale Therapie und adäquate Virussuppression (d.h. HBV-DNA ≤ 2000 IU/mL), sind geeignet.

    • Hinweis: Teilnehmer müssen die Leberfunktions-Einschlussparameter (d.h. ALT, AST, Bilirubin) erfüllen
  • Hepatitis-C (HCV)-Infektion. Teilnehmer mit aktiver, kontrollierter HCV-Infektion sind geeignet, vorausgesetzt die Leberfunktion erfüllt die Eignungskriterien und die Erkrankung wird gemäß lokaler institutioneller Praxis behandelt.

  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Ulkus/Knochenfraktur.

    • Hinweis: Nicht heilende Wunden oder Ulzera sind erlaubt, wenn sie auf tumorassoziierten Hautläsionen beruhen.
  • Malabsorptionssyndrom
  • Pharmakologisch nicht kompensierte, symptomatische Hypothyreose.
  • Erfordernis von Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
  • Anamnese von solider Organ- oder allogener Stammzelltransplantation
• Größere Operation (z.B. GI-Chirurgie) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen (z.B. einfache Exzision) innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Teilnehmer müssen eine vollständige Wundheilung von größeren oder kleineren Operationen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung haben. Teilnehmer mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen nach vorheriger Operation sind nicht geeignet

• Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms laut Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Teilnehmer mit einer Anamnese zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de pointes (z.B. Long-QT-Syndrom) sind ebenfalls ausgeschlossen [Referenz für Fridericia-Formel hinzufügen].

  • Hinweis: Dreifache EKG-Auswertungen werden durchgeführt und der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird zur Bestimmung der Eignung verwendet

• Jede aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung wird ausgeschlossen, mit folgenden Ausnahmen:

  • Typ-1-Diabetes mellitus.
  • Hypothyreose, die nur Hormonersatz erfordert.
  • Hauterkrankungen (z.B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern.
  • Zustände, die voraussichtlich nicht ohne externen Auslöser rezidivieren
• Bekannter positiver Test auf Tuberkuloseinfektion, wenn durch klinische oder radiologische Hinweise auf Erkrankung unterstützt
• Anamnese von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z.B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Hinweise auf aktive Pneumonitis im Screening-Thorax-Computertomographie (CT)-Scan. Anamnese von Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld (Fibrose) ist erlaubt
• Freies Thyroxin außerhalb des laboratorischen Normalreferenzbereichs. Asymptomatische Teilnehmer mit freien Thyroxin-Anomalien sind nach Ermessen des Prüfers geeignet

• Jeder Zustand, der eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg tägliches Prednisolon-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert. Beachten Sie folgende Ausnahmen:

  • Inhalative, intranasale, intraartikuläre oder topische Steroide sind erlaubt.
  • Adrenalersatz-Steroiddosen > 10 mg tägliches Prednisolon-Äquivalent sind in Abwesenheit aktiver Autoimmunerkrankung erlaubt.
  • Vorübergehende kurzfristige Anwendung von systemischen Kortikosteroiden für allergische Zustände (z.B. Kontrastmittelallergie) ist erlaubt
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Einschluss
• Dokumentierte hepatische Enzephalopathie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Klinisch bedeutsamer Aszites (d.h. Aszites, der Parazentese oder Eskalation von Diuretika erfordert) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hinweise auf signifikante unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Compliance mit dem Protokoll, die Sicherheit der Teilnahme oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen könnte. Dies schließt signifikante Lebererkrankung (wie Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfallsleiden oder Vena-cava-superior-Syndrom) oder andere schwerwiegende medizinische Zustände oder Anomalien in klinischen Labortests ein, die nach Meinung des Prüfers diese Kriterien erfüllen
• Patient ist schwanger oder stillt
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder eine Suspension entweder oral oder über eine nasogastrale (NG) oder perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG)-Sonde einzunehmen, oder Unwilligkeit oder Unfähigkeit, intravenöse Verabreichung zu erhalten
• Jede andere aktive Malignität zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, die eine aktive Behandlung erfordert, außer oberflächliche Hautkrebsarten oder lokalisierte, niedriggradige Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit systemischer Therapie behandelt wurden. Inzidentell diagnostizierter Prostatakrebs ist erlaubt, wenn als Stadium ≤ T2N0M0 und Gleason-Score ≤ 6 beurteilt
• Anamnese psychischer Erkrankung, die wahrscheinlich die Fähigkeit beeinträchtigt, Protokollanforderungen einzuhalten oder eine informierte Einwilligung zu geben
• Teilnehmer mit jeglichem Zustand, der nach Meinung des Prüfers die Sicherheit des Teilnehmers oder die Einhaltung des Studienprotokolls gefährden könnte