Y-90 Radioembolisering, Durvalumab, Tremelimumab och Zanzalintinib för behandling av icke-operabel och lokalt avancerad hepatocellulär karcinom

Inklusionskriterier:

• Deltagaren måste lämna skriftligt informerat samtycke innan några studierelaterade procedurer eller interventioner utförs
• Deltagare ≥ 18 år
• Kroppsvikt > 30 kg

• Patienter måste ha radiologiskt, histologiskt eller cytologiskt bekräftad leverskancer som inte är lämplig för transplantation eller resektion:

  • Barcelona Clinic Liver Cancer Stadium B eller C
  • Cirrosgrad Child-Pugh (CP) A eller CP-B7 (exklusive albumin-bilirubin [ALBI] grad 3)
  • Fibrolamellära och blandade hepatocellulära/cholangiocarcinom-subtyper är inte berättigade
• Sjukdomen får inte vara lämplig för kirurgisk resektion, transplantation eller termisk ablation, eller återkommande hepatocellulärt karcinom (HCC) efter tidigare definitiv terapi (kirurgi eller termoablativ terapi)
• Venös invasion (porta, hepatisk, biliär) och infiltrativ tillväxtmönster är berättigade

• Lämplig för Y-90 transarteriell radioembolisering (TARE) baserat på planeringsangiogram, med bevis på:

  • ≥ 30 % hepatisk reserv (dvs. obehandlad bakgrundslever) OCH
  • Beräknad lungexponering < 30 Gy/behandling (eller 50 Gy kumulativt totalt)
• Patienter med bilobär sjukdom lämplig för simultan eller sekventiell TARE är berättigade
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 vid inkludering
• Återhämtning till baslinje eller ≤ grad 1 (enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 5.0) från toxiciteter relaterade till tidigare behandlingar, om inte biverkningar (AE[s]) är kliniskt icke-signifikanta och/eller stabila med stödterapi
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) (inom 14 dagar före första dos av studiebehandling)
• Vita blodkroppar ≥ 2500/μL (inom 14 dagar före första dos av studiebehandling)
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/μL), utan granulocytkolonistimulerande faktorstöd inom 2 veckor från screeninglaboratorieprovtagning (inom 14 dagar före första dos av studiebehandling)
• Trombocyter ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75 000/μL), utan transfusion inom 2 veckor från screeninglaboratorieprovtagning (inom 14 dagar före första dos av studiebehandling)
• Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) ≤ 5 × övre referensgräns (ULN) (inom 14 dagar före första dos av studiebehandling)
• Alkalisk fosfatas (ALP) ≤ 5 × ULN (inom 14 dagar före första dos av studiebehandling)
• Totalt bilirubin ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L) eller < 2 × ULN, beroende på vilket som är högre (inom 14 dagar före första dos av studiebehandling)
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL (inom 14 dagar före första dos av studiebehandling)
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,7 × laboratorie-ULN (inom 14 dagar före första dos av studiebehandling)
• Stabil njurfunktion definierad som serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beräknad kreatininclearance (CrCL) ≥ 40 mL/min (≥ 0,675 mL/sek) med Cockcroft-Gault-ekvationen (inom 14 dagar före första dos av studiebehandling)
• Urinprotein/kreatininkvot (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timmars urinprotein ≤ 1 g (inom 14 dagar före första dos av studiebehandling)
• Har minst en mätbar mållesion baserad på modifierade Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST)
• Deltagare måste ha minst en lesion som är lämplig för biopsi
• Deltagare ombeds samtycka till tumörbiopsier för biomarköranalys av inhämtat vävnad vid följande tidpunkter: före behandling, under behandling (dvs. efter avslutad initial kombinationscykel med durvalumab, tremelimumab och zanzalintinib) och vid sjukdomsprogression. Dessa biopsier är valfria och krävs inte för studiedeltagande

• Sexuellt aktiva fertila deltagare och deras partners måste samtycka till att använda medicinskt accepterade preventivmedel (t.ex. barriärmetoder inklusive kondom för män, kondom för kvinnor eller diafragma med spermicidgel) under studiens gång och i:

  • 96 dagar för spermaproducerande deltagare eller
  • 186 dagar för deltagare med barnafödande potential (POCBP) efter sista dosen av zanzalintinib. Dessutom måste spermaproducerande deltagare samtycka till att inte donera sperma och POCBP måste samtycka till att inte donera ägg (ova, oocyt) för reproduktionsändamål under samma perioder

• POCBP får inte vara gravida vid screening. POCBP-deltagare anses ha barnafödande potential om inte något av följande kriterier är uppfyllt:

  • Dokumenterad permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenterad postmenopausal status (definierad som 12 månaders amenorré hos kvinna > 45 år utan andra biologiska eller fysiologiska orsaker.

  • Deltagare < 55 år måste ha serumfollikelstimulerande (FSH) nivå > 40 mIU/mL för att bekräfta menopaus).

    • Obs: Dokumentation kan inkludera granskning av journaler, medicinska undersökningar eller medicinsk historikintervju av studieställe

Exklusionskriterier:

• Annan primärtumor
• Extrahepatiska metastaser

• Kända hjärnmetastaser eller kraniell epidural sjukdom om inte adekvat behandlade med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive radiokirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandling.

  • Obs: Berättigade deltagare måste vara neurologiskt asymptomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid inkludering.
  • Obs: Lesioner i skallbas utan definitivt bevis på dur- eller hjärnparenkyminvolvering är tillåtna
• Tidigare systemisk terapi för HCC

• Tidigare Y-90 radioembolisering

  • Obs: tidigare transarteriell kemoembolisering är tillåten om > 6 månader före inkludering
• Avancerad leversjukdom med CP-B7 (ALBI grad 3), CP-B8, CP-B9 eller CP-C, eller aktiv gastrointestinal blödning eller encefalopati eller refraktär ascites
• Strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandling. Systembehandling med radionuklider inom 6 veckor före första dos av studiebehandling. Deltagare med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade
• Tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA4-medel, eller med medel riktade mot annan co-inhibitorisk T-cellreceptor (t.ex. TIGIT, LAG-3, TIM-3)
• Tidigare behandling med zanzalintinib, cabozantinib eller liknande klass av multitargeted Tyrosine Kinase Inhibitor (mTKI)
• Mottagande av någon typ av småmolekylär kinashämmare (inklusive experimentell kinashämmare) inom 2 veckor före första dos av studiebehandling
• Deltagare får inte vara på andra former av antikancerterapi samtidigt, om inte beskrivet inom detta protokoll

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkta faktor Xa-hämmare (t.ex. rivaroxaban) eller trombocyhämmare (t.ex. clopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Profylaktisk användning av lågdos aspirin för kardioprotektion (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos lågmolekylära hepariner (LMWH).

  • Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos deltagare utan kända hjärnmetastaser som är på stabil dos av antikoagulant i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoaguleringsregimen.

    • Obs: deltagare måste ha avbrutit oral antikoagulering inom 3 dagar eller 5 halveringstider före första dos av studiebehandling, beroende på vilket som är längre
• Några komplementläkemedel (t.ex. örttillskott eller traditionella läkemedel) för att behandla deras HCC under studie inom 2 veckor före första dos av studiebehandling

• Deltagaren har okontrollerad, signifikant samtidig eller senare sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Instabila eller försämrade kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, klass 2 eller högre, instabil angina pectoris, nyuppkommen angina, allvarliga hjärtarytmier (t.ex. ventrikelflimmer, ventrikelfibrillering, Torsades de pointes).
    • Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck (BT) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.
    • Stroke (inklusive transient ischemisk attack [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller annan kliniskt signifikant arteriell trombotisk och/eller ischemisk händelse inom 6 månader före första dos av studiebehandling.

    • Lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) eller tidigare kliniskt signifikanta venösa händelser inom 3 månader före första dos av studiebehandling.

      • Obs: Deltagare med diagnos DVT inom 6 månader är tillåtna om asymptomatiska och stabila vid screening och är på stabil dos av antikoagulant i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoaguleringsregimen.
      • Obs: Deltagare som inte kräver tidigare antikoaguleringsterapi kan vara berättigade men måste diskuteras och godkännas av huvudansvarig forskare.
    • Tidigare historia av myokardit

• Gastrointestinala (GI) störningar inklusive sådana med hög risk för perforation eller fistelbildning:

  • Deltagaren har bevis för tumör som invaderar GI-kanalen,
  • Aktiv peptiskt ulcussjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symtomatisk kolangit eller appendicit, eller akut pankreatit
  • Akut obstruktion av tarmen, magutlopp eller pankreas- eller gallgång inom 6 månader före första dos om inte orsaken till obstruktion är definitivt hanterad och subjektet är asymptomatiskt

  • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominell abscess inom 6 månader före första dos av studiebehandling.

    • Obs: Fullständig läkning av intraabdominell abscess måste bekräftas före första dos av studiebehandling.
  • Kända gastriska eller esofageala varicer som är obehandlade eller ofullständigt behandlade med blödning eller hög risk för blödning. Deltagare behandlade med adekvat endoskopisk terapi (enligt institutionella standarder) utan några episoder av återkommande GI-blödning som kräver transfusion eller sjukhusvistelse i minst 6 månader före studieinträde är berättigade.
  • Ascites, pleuravätska eller perikardialvätska som kräver dränage under de senaste 4 veckorna
• Kliniskt signifikant hematuri, hematemesis eller hemoptys > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av signifikant blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före start av studieintervention
• Lesioner som invaderar ett stort blodkärl inklusive, men inte begränsat till, vena cava inferior, arteria pulmonalis eller aorta. Deltagare med lesioner som invaderar den hepatiska portavaskulaturen är berättigade
• Förhöjd lungshunting som förhindrar säker behandling med Y-90 inom acceptabla trösklar för lungexponering, definierad som > 30 Gy/behandling eller 50 Gy totalt för multipla behandlingar
• Patienter med framtida leverresterande volym < 30 % efter Y-90-behandling
• Patienter där Y-90 anses osäkert på grund av risker för extra-pulmonell icke-målembolisering
• Någon deposition till GI-kanalen (per 99mTc-MAA SPECT-CT eller Cone Beam CT)
• Hepatisk artärkateterisering är kontraindicerad (t.ex. vaskulära abnormaliteter eller blödningsdiates)
• Svår leversvikt, inklusive hepatisk encefalopati, kliniskt uppenbar ascites eller behandling med diuretika för ascites
• Typ Vp4 portaventrombos (PVTT) involvering och brist på Tc-99m MAA-deposition på PVT per Tc-99m MAA SPECT/CT
• Deltagare med njursvikt som för närvarande kräver dialys av något slag är inte berättigade
• Kavernerande lunglesion(er) eller känd endotrakeal eller endobronkial sjukdomsmanifestation
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlens hjälpämnen

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle förhindra säker studiedeltagning.

  • Aktiv infektion som kräver systemisk behandling.

    • Obs: Profylaktiska antimikrobiella behandlingar (antibiotika, antimykotika, antivirala) är tillåtna.

  • Känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvad immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom utom för deltagare som uppfyller alla följande kriterier:

    • På stabil antiretroviral terapi;
    • CD4+ T-cellantal ≥ 200/μL; och

    • En odetekterbar viral last.

      • Obs: HIV-testning ska utföras vid screening om och enligt lokal lagstiftning.
      • Obs: För att vara berättigade måste deltagare som tar CYP-hämmare (t.ex. zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosin) eller CYP3-inducerare (efavirenz) byta till ett annat schema som inte inkluderar dessa läkemedel 7 dagar före initiering av studiebehandling. Antiretroviral terapi (ART) måste ha mottagits i minst 4 veckor före första dosen.
      • Obs: CD4+ T-cellantal och viral last övervakas enligt standardvård av lokal vårdgivare

  • Okontrollerad hepatit B-virus (HBV)-infektion. Deltagare med kontrollerad hepatit B-virus (HBV), definierad som mottagande av effektiv antiviral terapi och adekvat virussuppression (dvs. HBV-deoxyribonukleinsyra [DNA] ≤ 2000 IU/mL) är berättigade.

    • Obs: deltagare måste uppfylla leverfunktionsinklusionsparametrar (dvs. ALT, AST, bilirubin)
  • Hepatit C (HCV)-infektion. Deltagare med aktiv, kontrollerad HCV-infektion är berättigade förutsatt att leverfunktionen uppfyller berättigandekriterier och sjukdomen hanteras enligt lokal institutionell praxis.

  • Allvarligt icke-läkande sår/ulcus/benskada.

    • Obs: icke-läkande sår eller ulcus är tillåtna om orsakade av tumörassocierade hudlesioner.
  • Malabsorptionssyndrom
  • Farmakologiskt okompenserad, symtomatisk hypotyreos.
  • Behov av hemodialys eller peritonealdialys.
  • Historia av solid organtransplantation eller allogen stamcellstransplantation
• Stor kirurgi (t.ex. GI-kirurgi) inom 8 veckor före första dos av studiebehandling. Mindre kirurgier (t.ex. enkel excision) inom 5 dagar före första dos av studiebehandling. Deltagare måste ha fullständig sårläkning från stor kirurgi eller mindre kirurgi före första dos av studiebehandling. Deltagare med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare kirurgi är inte berättigade

• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 470 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dos av studiebehandling. Deltagare med historia av ytterligare riskfaktorer för torsades de pointes (t.ex. långt QT-syndrom) är också exkluderade [lägg till referens för Fridericia-formeln].

  • Obs: Trippel-EKG-utvärderingar kommer att utföras och medelvärdet av dessa 3 på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa berättigande

• Någon aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom kommer att exkluderas, med följande undantag:

  • Typ 1-diabetes mellitus.
  • Hypotyreos som endast kräver hormonsubstitution.
  • Hudsjukdomar (t.ex. vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling.
  • Tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av extern utlösare
• Känt positivt test för tuberkulossinfektion om stött av kliniskt eller radiologiskt bevis på sjukdom
• Historia av idiopatisk lungfibros, organiserande pneumoni (t.ex. bronkiolitis obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller bevis på aktiv pneumonit på screening bröstcomputertomografi (CT). Historia av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
• Fritt tyroxin utanför laboratoriets normala referensintervall. Asymptomatiska deltagare med fria tyroxinabnormaliteter är berättigade enligt utredarens bedömning

• Något tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före första dos av studiebehandling. Observera följande undantag:

  • Inhalerade, intranasala, intraartikulära eller topiska steroider är tillåtna.
  • Adrenal substitutionssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent är tillåtna i avsaknad av aktiv autoimmun sjukdom.
  • Övergående kortvarig användning av systemiska kortikosteroider för allergiska tillstånd (t.ex. kontrastallergi) är tillåten
• Tidigare allogen stamcellstransplantation eller solid organtransplantation
• Mottagande av ett levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före inkludering
• Dokumenterad hepatisk encefalopati inom 6 månader före första dos av studiebehandling
• Kliniskt meningsfull ascites (dvs. ascites som kräver paracentes eller eskalering i diuretika) inom 6 månader före första dos av studiebehandling
• Bevis på signifikant okontrollerad samtidig sjukdom som kan påverka följsamhet med protokollet, deltagandesäkerhet eller tolkning av resultat. Detta inkluderar signifikant leversjukdom (såsom cirros, okontrollerat större epileptiskt anfall eller superior vena cava-syndrom) eller något annat allvarligt medicinskt tillstånd eller abnormalitet i kliniska laboratorietester som uppfyller dessa kriterier enligt utredarens åsikt
• Patienten är gravid eller ammar
• Oförmåga att svälja tabletter eller inta en suspension vare sig oralt eller via nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) slang, eller ovilja eller oförmåga att få IV-administration
• Någon annan aktiv malignitet vid tidpunkten för första dos av studiebehandling eller diagnos av annan malignitet inom 2 år före första dos av studiebehandling som kräver aktiv behandling, utom för ytliga hudcancrar eller lokaliserade låggradiga tumörer bedömda som botade och inte behandlade med systemisk terapi. Incidentellt diagnostiserad prostatacancer är tillåten om bedömd som stadium ≤ T2N0M0 och Gleason-poäng ≤ 6
• Historia av psykisk sjukdom som sannolikt kommer att störa förmågan att följa protokollkrav eller ge informerat samtycke
• Deltagare med något tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra deltagarens säkerhet eller följsamhet med studieprotokollet