Y-90 Radioembolizace, Durvalumab, Tremelimumab a Zanzalintinib pro léčbu neresekovatelného a lokálně pokročilého hepatocelulárního karcinomu

Kriteria zařazení:

• Účastník musí poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv specifických postupů nebo zásahů studie
• Účastníci ve věku ≥ 18 let
• Tělesná hmotnost > 30 kg

• Pacienti musí mít radiologicky, histologicky nebo cytologicky potvrzený hepatocelulární karcinom, který není vhodný pro transplantaci nebo resekci:

  • Stadium B nebo C podle Barcelonské klinické klasifikace karcinomu jater (BCLC)
  • Cirhóza stupně Child-Pugh (CP) A nebo CP-B7 (s výjimkou stupně 3 podle klasifikace albumin-bilirubin [ALBI])
  • Subtypy fibrolamelární a smíšený hepatocelulární/cholangiokarcinom nejsou způsobilé
• Onemocnění nesmí být vhodné pro chirurgickou resekci, transplantaci nebo termální ablaci, nebo se jedná o recidivující hepatocelulární karcinom (HCC) po předchozí definitivní terapii (chirurgii nebo termoablační terapii)
• Žilní invaze (portální, jaterní, žlučová) a infiltrativní vzorec růstu jsou způsobilé

• Způsobilost pro transarteriální radioembolizaci Y-90 (TARE) na základě plánovací angiografie, s důkazem:

  • ≥ 30% jaterní rezervy (tj. neošetřené pozadí jater) A
  • Odhadovaná expozice plic < 30 Gy/ léčba (nebo 50 Gy kumulativní celkem)
• Pacienti s bilobárním onemocněním vhodným pro simultánní nebo sekvenční TARE jsou způsobilí
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 při zařazení
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1 (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v] 5.0) z toxicit souvisejících s jakýmikoliv předchozími léčbami, pokud nežádoucí události (AE[s]) nejsou klinicky významné a/nebo jsou stabilní na podpůrné terapii
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Počet bílých krvinek ≥ 2500/μL (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L (1500/μL), bez podpory granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru do 2 týdnů před odběrem screeningového laboratorního vzorku (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Počet krevních destiček ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75 000/μL), bez transfuze do 2 týdnů před odběrem screeningového laboratorního vzorku (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5 × horní hranice normálu (ULN) (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 5 × ULN (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Celkový bilirubin ≤ 2 mg/dL (≤ 34.2 μmol/L) nebo < 2 × ULN, podle toho, která hodnota je vyšší (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Sérový albumin ≥ 2.8 g/dL (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1.7 × laboratorní ULN (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Stabilní renální funkce definovaná jako sérový kreatinin ≤ 1.5 × ULN nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCL) ≥ 40mL/min (≥ 0.675mL/sec) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Poměr bílkovina/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol), nebo 24hodinová bílkovina v moči ≤ 1 g (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Má alespoň jeden měřitelný cílový léz podle modifikovaných kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST)
• Účastníci musí mít alespoň jeden léz vhodný pro biopsii
• Účastníci jsou požádáni o souhlas s nádorovými biopsiemi pro biomarkery analýzu získané tkáně v následujících časových bodech: před léčbou, během léčby (tj. po dokončení počátečního kombinačního cyklu durvalumabu, tremelimumabu a zanzalintinibu) a v době progrese onemocnění. Tyto biopsie jsou volitelné a nejsou vyžadovány pro účast ve studii

• Sexuálně aktivní plodní účastníci a jejich partneři musí souhlasit s používáním medicínsky přijatelných metod antikoncepce (např. bariérové metody, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo diafragmy se spermicidním gelem) během studie a po dobu:

  • 96 dní pro účastníky produkující spermie nebo
  • 186 dní pro účastníky s potenciálem otěhotnění (POCBP) po poslední dávce zanzalintinibu. Dále, účastníci produkující spermie musí souhlasit, že nebudou darovat spermie a POCBP musí souhlasit, že nebudou darovat vajíčka (ova, oocyty) pro účely reprodukce během těchto stejných období

• POCBP nesmí být těhotné při screeningu. Účastníci POCBP jsou považováni za osoby s potenciálem otěhotnění, pokud není splněno jedno z následujících kritérií:

  • Dokumentovaná trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo dokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12 měsíců amenorey u ženy > 45 let věku při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin.

  • Účastníci < 55 let věku musí mít hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/mL k potvrzení menopauzy).

    • Poznámka: Dokumentace může zahrnovat přezkoumání lékařských záznamů, lékařských vyšetření nebo rozhovor o lékařské anamnéze na studijním místě

Kriteria vyloučení:

• Jiný primární tumor
• Extrahepatální metastázy

• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nebylo adekvátně léčeno radioterapií a/nebo chirurgií (včetně radiochirurgie) a je stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

  • Poznámka: Způsobilí účastníci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době zařazení.
  • Poznámka: Léze baze lební bez definitivního důkazu durálního nebo mozkového parenchymového postižení jsou povoleny
• Předchozí systémová terapie pro HCC

• Předchozí radioembolizace Y-90

  • Poznámka: předchozí transarteriální chemoembolizace je povolena, pokud byla provedena > 6 měsíců před zařazením
• Pokročilé jaterní onemocnění s CP-B7 (ALBI stupeň 3), CP-B8, CP-B9 nebo CP-C, nebo aktivní gastrointestinální krvácení nebo encefalopatie nebo refrakterní ascites
• Radiační terapie do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy do 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními probíhajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou způsobilé
• Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA4 činidlem, nebo činidlem zaměřeným na jiný ko-inhibiční T-buněčný receptor (např. TIGIT, LAG-3, TIM-3)
• Předchozí léčba zanzalintinibem, kabozantinibem nebo podobnou třídou multikinázových inhibitorů tyrozinkinázy (mTKI)
• Příjem jakéhokoliv typu malé molekuly kinázového inhibitoru (včetně experimentálního kinázového inhibitoru) do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Účastníci nemohou být současně na jiných formách protinádorové terapie, s výjimkou popsaných v tomto protokolu

• Současná antikoagulace s kumarínovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímými inhibitory faktoru Xa (např. rivaroxaban) nebo inhibitory destiček (např. klopidogrel). Povolená antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).

  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u účastníků bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulantu po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu.

    • Poznámka: účastníci museli vysadit perorální antikoagulancia do 3 dnů nebo 5 poločasů před první dávkou studijní léčby, podle toho, co je delší
• Jakékoliv doplňkové léky (např. bylinné doplňky nebo tradiční léky) k léčbě jejich HCC ve studii do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby

• Účastník má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale neomezující se na následující stavy:

  • Nestabilní nebo zhoršující se kardiovaskulární poruchy:

    • Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association třída 3 nebo 4, třída 2 nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, nově vzniklá angina, závažné srdeční arytmie (např. komorový flutter, komorová fibrilace, Torsades de pointes).
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (IM) nebo jiná klinicky významná arteriální trombotická a/nebo ischemická událost do 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

    • Plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (DVT) nebo předchozí klinicky významné žilní události do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.

      • Poznámka: Účastníci s diagnózou DVT do 6 měsíců jsou povoleni, pokud jsou asymptomatičtí a stabilní při screeningu a jsou na stabilní dávce antikoagulantu po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu.
      • Poznámka: Účastníci, kteří nevyžadují předchozí antikoagulační terapii, mohou být způsobilí, ale musí být prodiskutováni a schváleni hlavním vyšetřovatelem.
    • Předchozí anamnéza myokarditidy

• Gastrointestinální (GI) poruchy včetně těch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

  • Účastník má důkaz tumoru invadujícího do GI traktu,
  • Aktivní peptická vředová choroba, zánětlivá onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, nebo akutní pankreatitida
  • Akutní obstrukce střeva, gastrického vývodu nebo pankreatického nebo žlučového vývodu do 6 měsíců před první dávkou, pokud není příčina obstrukce definitivně zvládnuta a subjekt je asymptomatický

  • Břišní píštěl, GI perforace, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces do 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

    • Poznámka: Úplné zahojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.
  • Známé žaludeční nebo jícnové varixy, které jsou neléčené nebo neúplně léčené s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení. Účastníci léčení adekvátní endoskopickou terapií (podle institucionálních standardů) bez jakýchkoliv epizod recidivujícího GI krvácení vyžadujícího transfuzi nebo hospitalizaci po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie jsou způsobilí.
  • Ascites, pleurální výpotek nebo perikardiální tekutina vyžadující drenáž v posledních 4 týdnech
• Klinicky významná hematurie, hematemeze nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve, nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) do 12 týdnů před zahájením studijního zásahu
• Léze invadující do hlavní cévy včetně, ale neomezující se na, dolní duté žíly, plicní tepny nebo aorty. Účastníci s lézemi invadujícími do jaterní portální vaskulatury jsou způsobilí
• Zvýšený plicní zkrat znemožňující bezpečnou léčbu Y-90 v rámci přijatelných prahových hodnot plicní expozice, definovaný jako > 30 Gy/ léčba nebo 50 Gy celkem pro více léčeb
• Pacienti s objemem budoucího jaterního remnantu < 30% po léčbě Y-90
• Pacienti, u kterých je Y-90 považováno za nebezpečné z důvodu rizik extra-pulmonální ne-cílové embolizace
• Jakékoliv depozitum do GI traktu (podle 99mTc-MAA SPECT-CT nebo Cone Beam CT)
• Katetrizace jaterní tepny je kontraindikována (např. cévní abnormality nebo krvácivá diatéza)
• Těžká jaterní dysfunkce, včetně jaterní encefalopatie, klinicky evidentního ascitu nebo léčby diuretiky pro ascites
• Zapojení tumorové trombózy portální žíly typu Vp4 (PVTT) a absence depozice Tc-99m MAA na PVT podle Tc-99m MAA SPECT/CT
• Účastníci s renálním selháním aktuálně vyžadujícím jakýkoliv druh dialýzy nejsou způsobilí
• Kavitární plicní léze nebo známé endotracheální nebo endobronchiální projevy onemocnění
• Známá alergie nebo přecitlivělost na jakoukoliv studijní látku nebo jakékoliv pomocné látky studijní látky

• Jiné klinicky významné poruchy, které by znemožnily bezpečnou účast ve studii.

  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.

    • Poznámka: Profylaktické antimikrobiální léčby (antibiotika, antimykotika, antivirotika) jsou povoleny.

  • Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) s výjimkou účastníků splňujících všechna následující kritéria:

    • Na stabilní antiretrovirové terapii;
    • Počet CD4+ T buněk ≥ 200/μL; a

    • Nedetekovatelná virová nálož.

      • Poznámka: Testování na HIV má být provedeno při screeningu, pokud a podle toho, jak vyžaduje místní legislativa.
      • Poznámka: Aby byli způsobilí, účastníci užívající inhibitory CYP (např. zidovudin, ritonavir, kobicistat, didanosin) nebo induktory CYP3 (efavirenz) musí změnit na jiný režim nezahrnující tyto léky 7 dní před zahájením studijní léčby. Antiretrovirové terapie (ART) musely být podávány alespoň 4 týdny před první dávkou.
      • Poznámka: Počty CD4+ T buněk a virová nálož jsou monitorovány podle standardní péče místním poskytovatelem zdravotní péče

  • Nekontrolovaná infekce virem hepatitidy B (HBV). Účastníci s kontrolovaným virem hepatitidy B (HBV), definovaným jako přijímající účinnou antivirovou terapii a adekvátní virovou supresi (tj. HBV deoxyribonukleová kyselina [DNA] ≤ 2000 IU/mL) jsou způsobilí.

    • Poznámka: účastníci musí splňovat parametry jaterní funkce pro zařazení (tj. ALT, AST, bilirubin)
  • Infekce hepatitidou C (HCV). Účastníci s aktivní, kontrolovanou HCV infekcí jsou způsobilí za předpokladu, že jaterní funkce splňuje kritéria způsobilosti a jsou léčeni podle místní institucionální praxe.

  • Závažné nehojící se rány/vředy/zlomeniny kostí.

    • Poznámka: nehojící se rány nebo vředy jsou povoleny, pokud jsou způsobeny nádorem asociovanými kožními lézemi.
  • Malabsorpční syndrom
  • Farmakologicky nekompenzovaná, symptomatická hypotyreóza.
  • Potřeba hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.
  • Anamnéza transplantace solidního orgánu nebo alogenních kmenových buněk
• Velká chirurgie (např. GI chirurgie) do 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Malé chirurgie (např. jednoduchá excize) do 5 dnů před první dávkou studijní léčby. Účastníci musí mít úplné zahojení rány z velké chirurgie nebo malé chirurgie před první dávkou studijní léčby. Účastník s klinicky relevantními probíhajícími komplikacemi z předchozí chirurgie není způsobilý

• Korigovaný QT interval vypočítaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 470 ms podle elektrokardiogramu (EKG) do 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Účastníci s anamnézou dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (např. syndrom dlouhého QT) jsou také vyloučeni [přidat referenci pro Fridericiův vzorec].

  • Poznámka: Bude provedeno trojité hodnocení EKG a průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF bude použit k určení způsobilosti

• Jakékoliv aktivní, známé nebo podezřelé autoimunitní onemocnění bude vyloučeno, s následujícími výjimkami:

  • Diabetes mellitus 1. typu.
  • Hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituci.
  • Kožní poruchy (např. vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu.
  • Stavy, u kterých se neočekává recidiva v nepřítomnosti externího spouštěče
• Známý pozitivní test na infekci tuberkulózou, pokud je podpořen klinickým nebo radiografickým důkazem onemocnění
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), léky indukované pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Volný tyroxin mimo laboratorní normální referenční rozmezí. Asymptomatičtí účastníci s abnormalitami volného tyroxinu jsou způsobilí podle uvážení vyšetřovatele

• Jakýkoliv stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denně ekvivalentu prednizonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Poznamenejte si následující výjimky:

  • Inhalované, intranazální, intraartikulární nebo topické steroidy jsou povoleny.
  • Dávky steroidů pro adrenální substituci > 10 mg denně ekvivalentu prednizonu jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění.
  • Přechodné krátkodobé použití systémových kortikosteroidů pro alergické stavy (např. alergie na kontrastní látku) je povoleno
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo solidního orgánu
• Příjem živé, atenuované vakcíny do 30 dnů před zařazením
• Dokumentovaná jaterní encefalopatie do 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Klinicky významný ascites (tj. ascites vyžadující paracentézu nebo eskalaci diuretik) do 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Důkaz významné nekontrolované přidružené nemoci, která by mohla ovlivnit dodržování protokolu, bezpečnost účasti nebo interpretaci výsledků. To zahrnuje významné jaterní onemocnění (jako je cirhóza, nekontrolovaná závažná epilepsie nebo syndrom horní duté žíly) nebo jakýkoliv jiný závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které splňují tato kritéria podle názoru vyšetřovatele
• Pacientka je těhotná nebo kojí
• Neschopnost polykat tablety nebo požívat suspenzi buď perorálně nebo nazogastrickou (NG) nebo gastrostomickou (PEG) trubicí, nebo neochota nebo neschopnost přijmout IV podání
• Jakýkoliv jiný aktivní maligní tumor v době první dávky studijní léčby nebo diagnóza jiného maligního tumoru do 2 let před první dávkou studijní léčby, který vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných, nízkostupňových tumorů považovaných za vyléčené a neléčené systémovou terapií. Náhodně diagnostikovaný karcinom prostaty je povolen, pokud je hodnocen jako stadium ≤ T2N0M0 a Gleason skóre ≤ 6
• Anamnéza psychiatrického onemocnění pravděpodobně narušujícího schopnost dodržovat požadavky protokolu nebo poskytnout informovaný souhlas
• Účastníci s jakýmkoliv stavem, který by podle názoru vyšetřovatele mohl ohrozit bezpečnost účastníka nebo dodržování studijního protokolu