Y-90 Radioembolización, Durvalumab, Tremelimumab y Zanzalintinib para el Tratamiento del Carcinoma Hepatocelular Irresecable y Localmente Avanzado

Criterios de inclusión:

• El participante debe proporcionar consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento o intervención específica del estudio.
• Participantes de edad ≥ 18 años.
• Peso corporal > 30 kg.

• Los pacientes deben tener cáncer hepatocelular confirmado radiológica, histológica o citológicamente que no sea susceptible de trasplante o resección:

  • Estadio B o C de la Clínica de Cáncer de Hígado de Barcelona (BCLC).
  • Grado de cirrosis Child-Pugh (CP) A o CP-B7 (excluyendo grado 3 de la escala albúmina-bilirrubina [ALBI]).
  • Los subtipos fibrolamelar y mixto hepatocelular/colangiocarcinoma no son elegibles.
• La enfermedad no debe ser susceptible de resección quirúrgica, trasplante o ablación térmica, o carcinoma hepatocelular (CHC) recurrente tras una terapia definitiva previa (cirugía o terapia termoablativa).
• Son elegibles la invasión venosa (portal, hepática, biliar) y el patrón de crecimiento infiltrativo.

• Elegible para radioembolización transarterial con Y-90 (TARE) basado en angiograma de planificación, con evidencia de:

  • ≥ 30% de reserva hepática (es decir, hígado de fondo no tratado) Y
  • Exposición pulmonar estimada < 30 Gy/tratamiento (o 50 Gy total acumulado).
• Los pacientes con enfermedad bilobar susceptible de TARE simultánea o secuencial son elegibles.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 en el momento de la inscripción.
• Recuperación al valor basal o ≤ grado 1 (según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] versión [v] 5.0) de las toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos (EA[s]) sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de soporte.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) (dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Recuento de glóbulos blancos ≥ 2500/μL (dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.5 × 10^9/L (1500/μL), sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas a la recolección de la muestra de laboratorio de cribado (dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Recuento de plaquetas ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75,000/μL), sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la recolección de la muestra de laboratorio de cribado (dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 × límite superior de normalidad (LSN) (dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Fosfatasa alcalina (FA) ≤ 5 × LSN (dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL (≤ 34.2 μmol/L) o < 2 × LSN, lo que sea mayor (dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Albúmina sérica ≥ 2.8 g/dL (dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1.7 × LSN del laboratorio (dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Función renal estable definida como creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN o aclaramiento de creatinina calculado (CrCL) ≥ 40 mL/min (≥ 0.675 mL/seg) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault (dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Relación proteína/creatinina en orina (RPCU) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 h ≤ 1 g (dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Tiene al menos una lesión diana medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos Modificados (mRECIST).
• Los participantes deben tener al menos una lesión susceptible de biopsia.
• Se pide a los participantes que consientan biopsias tumorales para análisis de biomarcadores del tejido adquirido en los siguientes momentos: pretratamiento, durante el tratamiento (es decir, después de completar el ciclo inicial de combinación de durvalumab, tremelimumab y zanzalintinib), y en el momento de la progresión de la enfermedad. Estas biopsias son opcionales y no son requeridas para la participación en el estudio.

• Los participantes fértiles sexualmente activos y sus parejas deben acordar utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (por ejemplo, métodos de barrera, incluidos condón masculino, condón femenino o diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante:

  • 96 días para participantes productores de esperma, o
  • 186 días para participantes con capacidad de gestar (PCG) después de la última dosis de zanzalintinib. Además, los participantes productores de esperma deben acordar no donar esperma y las PCG deben acordar no donar óvulos (ovocitos) con fines reproductivos durante estos mismos períodos.

• Las PCG no deben estar embarazadas en el cribado. Las participantes PCG se consideran con capacidad de gestar a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios:

  • Esterilización permanente documentada (histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral) o estado postmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer > 45 años de edad en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas.

  • Los participantes < 55 años de edad deben tener un nivel sérico de hormona folículo estimulante (FSH) > 40 mUI/mL para confirmar la menopausia).

    • Nota: La documentación puede incluir revisión de historiales médicos, exámenes médicos o entrevista de historial médico por el sitio del estudio.

Criterios de exclusión:

• Otro tumor primario.
• Metástasis extrahepáticas.

• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que estén adecuadamente tratadas con radioterapia y/o cirugía (incluida radiocirugía) y estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Nota: Los participantes elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la inscripción.
  • Nota: Se permiten lesiones de la base del cráneo sin evidencia definitiva de afectación dural o del parénquima cerebral.
• Terapia sistémica previa para CHC.

• Radioembolización previa con Y-90.

  • Nota: se permite quimioembolización transarterial previa si fue > 6 meses antes de la inscripción.
• Enfermedad hepática avanzada con CP-B7 (grado 3 ALBI), CP-B8, CP-B9 o CP-C, o hemorragia gastrointestinal activa o encefalopatía o ascitis refractaria.
• Radioterapia dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes en curso por radioterapia previa no son elegibles.
• Tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA4, o con un agente dirigido a otro receptor de células T co-inhibitorio (por ejemplo, TIGIT, LAG-3, TIM-3).
• Tratamiento previo con zanzalintinib, cabozantinib o clase similar de inhibidor de tirosina quinasa multibiana (mTKI).
• Recepción de cualquier tipo de inhibidor de quinasa de pequeña molécula (incluido inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los participantes no pueden estar en otras formas de terapia anticancerosa al mismo tiempo, excepto como se describe en este protocolo.

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (por ejemplo, warfarina), inhibidores directos de la trombina (por ejemplo, dabigatrán), inhibidores directos del factor Xa (por ejemplo, rivaroxabán) o inhibidores plaquetarios (por ejemplo, clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.

  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en participantes sin metástasis cerebrales conocidas que estén con una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación.

    • Nota: los participantes deben haber suspendido los anticoagulantes orales dentro de los 3 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, lo que sea más largo.
• Cualquier medicación complementaria (por ejemplo, suplementos herbales o medicinas tradicionales) para tratar su CHC en estudio dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• El participante tiene una enfermedad intercurrente o reciente significativa no controlada, incluyendo, pero no limitada a, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares inestables o en deterioro:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA), clase 2 o superior, angina de pecho inestable, angina de nuevo inicio, arritmias cardíacas graves (por ejemplo, aleteo ventricular, fibrilación ventricular, Torsades de pointes).
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
    • Accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento trombótico arterial y/o isquémico clínicamente significativo dentro de los 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

    • Embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) o evento venoso clínicamente significativo previo dentro de los 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

      • Nota: Se permiten participantes con diagnóstico de TVP dentro de los 6 meses si están asintomáticos y estables en el cribado y están con una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación.
      • Nota: Los participantes que no requieren terapia anticoagulante previa pueden ser elegibles pero deben ser discutidos y aprobados por el Investigador Principal.
    • Antecedentes previos de miocarditis.

• Trastornos gastrointestinales (GI) incluyendo aquellos asociados con alto riesgo de perforación o formación de fístula:

  • El participante tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI.
  • Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, o pancreatitis aguda.
  • Obstrucción aguda del intestino, salida gástrica o conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses antes de la primera dosis, a menos que la causa de la obstrucción esté definitivamente manejada y el sujeto esté asintomático.

  • Fístula abdominal, perforación GI, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

    • Nota: Debe confirmarse la curación completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Várices gástricas o esofágicas conocidas que no están tratadas o están incompletamente tratadas con sangrado o alto riesgo de sangrado. Son elegibles los participantes tratados con terapia endoscópica adecuada (según estándares institucionales) sin episodios de sangrado GI recurrente que requiera transfusión u hospitalización durante al menos 6 meses antes de la entrada al estudio.
  • Ascitis, derrame pleural o líquido pericárdico que requiera drenaje en las últimas 4 semanas.
• Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativas de > 0.5 cucharadita (2.5 ml) de sangre roja, u otros antecedentes de sangrado significativo (por ejemplo, hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas antes del inicio de la intervención del estudio.
• Lesiones que invaden un vaso sanguíneo mayor, incluyendo, pero no limitado a, vena cava inferior, arteria pulmonar o aorta. Los participantes con lesiones que invaden la vasculatura portal hepática son elegibles.
• Derivación pulmonar elevada que impide un tratamiento seguro con Y-90 dentro de umbrales aceptables de exposición pulmonar, definida como > 30 Gy/tratamiento o 50 Gy total para múltiples tratamientos.
• Pacientes con volumen de remanente hepático futuro < 30% después del tratamiento con Y-90.
• Pacientes en quienes se considera que Y-90 no es seguro debido a riesgos de embolización no pulmonar extra-diana.
• Cualquier depósito en el tracto GI (según SPECT-CT con 99mTc-MAA o Cone Beam CT).
• La cateterización de la arteria hepática está contraindicada (por ejemplo, anomalías vasculares o diátesis hemorrágica).
• Disfunción hepática grave, incluyendo encefalopatía hepática, ascitis clínicamente evidente o tratamiento con diuréticos para ascitis.
• Afectación por trombosis tumoral de vena porta (TVP) tipo Vp4 y falta de depósito de Tc-99m MAA en la TVP según SPECT/CT con Tc-99m MAA.
• Los participantes con insuficiencia renal que actualmente requieran diálisis de cualquier tipo no son elegibles.
• Lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s) o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

  • Infección activa que requiera tratamiento sistémico.

    • Nota: Se permiten tratamientos antimicrobianos profilácticos (antibióticos, antimicóticos, antivirales).

  • Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), excepto para participantes que cumplan todos los siguientes criterios:

    • En terapia antirretroviral estable.
    • Recuento de células T CD4+ ≥ 200/μL.

    • Carga viral indetectable.

      • Nota: La prueba de VIH debe realizarse en el cribado si y según lo requiera la regulación local.
      • Nota: Para ser elegibles, los participantes que toman inhibidores del CYP (por ejemplo, zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o inductores del CYP3 (efavirenz) deben cambiar a un régimen diferente que no incluya estos fármacos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Las terapias antirretrovirales (TAR) deben haberse recibido durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis.
      • Nota: Los recuentos de células T CD4+ y la carga viral se monitorizan según el estándar de atención del proveedor de salud local.

  • Infección por virus de la hepatitis B (VHB) no controlada. Los participantes con virus de la hepatitis B (VHB) controlado, definido como recibir terapia antiviral efectiva y supresión viral adecuada (es decir, ácido desoxirribonucleico [ADN] del VHB ≤ 2000 UI/mL) son elegibles.

    • Nota: los participantes deben cumplir los parámetros de función hepática de inclusión (es decir, ALT, AST, bilirrubina).
  • Infección por hepatitis C (VHC). Los participantes con infección por VHC activa controlada son elegibles siempre que la función hepática cumpla los criterios de elegibilidad y estén recibiendo manejo de la enfermedad según la práctica institucional local.

  • Herida/úlcera/fractura ósea grave no cicatrizada.

    • Nota: se permiten heridas o úlceras no cicatrizadas si se deben a lesiones cutáneas asociadas al tumor.
  • Síndrome de malabsorción.
  • Hipotiroidismo sintomático no compensado farmacológicamente.
  • Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
  • Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de células madre alogénicas.
• Cirugía mayor (por ejemplo, cirugía GI) dentro de las 8 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores (por ejemplo, escisión simple) dentro de los 5 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes deben tener cicatrización completa de la herida de cirugía mayor o menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes con complicaciones clínicamente relevantes en curso por cirugía previa no son elegibles.

• Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. También se excluyen participantes con antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (por ejemplo, síndrome de QT largo). [añadir referencia para fórmula de Fridericia].

  • Nota: Se realizarán evaluaciones de ECG por triplicado y se utilizará el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

• Se excluirá cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, con las siguientes excepciones:

  • Diabetes mellitus tipo 1.
  • Hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal.
  • Trastornos cutáneos (por ejemplo, vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico.
  • Condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Prueba positiva conocida para infección tuberculosa si está respaldada por evidencia clínica o radiográfica de enfermedad.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizativa (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Tiroxina libre fuera del rango de referencia normal del laboratorio. Los participantes asintomáticos con anomalías de tiroxina libre son elegibles según criterio del investigador.

• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota las siguientes excepciones:

  • Se permiten esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares o tópicos.
  • Se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
  • Se permite el uso sistémico transitorio a corto plazo de corticosteroides para condiciones alérgicas (por ejemplo, alergia al contraste).
• Trasplante previo de células madre alogénicas o de órgano sólido.
• Recepción de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la inscripción.
• Encefalopatía hepática documentada dentro de los 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Ascitis clínicamente significativa (es decir, ascitis que requiera paracentesis o escalada en diuréticos) dentro de los 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo, la seguridad de la participación o la interpretación de los resultados. Esto incluye enfermedad hepática significativa (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de la vena cava superior) o cualquier otra condición médica grave o anomalía en pruebas de laboratorio clínico que cumpla estos criterios en opinión del investigador.
• El paciente está embarazada o en período de lactancia.
• Incapacidad para tragar tabletas o ingerir una suspensión ya sea por vía oral o por sonda nasogástrica (NG) o gastrostomía (PEG), o falta de voluntad o incapacidad para recibir administración IV.
• Cualquier otra malignidad activa en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio o diagnóstico de otra malignidad dentro de los 2 años previos a la primera dosis del tratamiento del estudio que requiera tratamiento activo, excepto por cánceres de piel superficiales, o tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica. Se permite el cáncer de próstata diagnosticado incidentalmente si se evalúa como estadio ≤ T2N0M0 y puntuación de Gleason ≤ 6.
• Antecedentes de enfermedad psiquiátrica que probablemente interfiera con la capacidad de cumplir los requisitos del protocolo o dar consentimiento informado.
• Participantes con cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del participante o la adherencia al protocolo del estudio.