Y-90 Радиоэмболизация, Дуривалумаб, Тремелимумаб и Занзалинтиниб для лечения неоперабельной и местно-распространенной гепатоцеллюлярной карциномы

Критерии включения:

• Участник должен предоставить письменное информированное согласие до проведения любых процедур или вмешательств, специфичных для исследования
• Участники в возрасте ≥ 18 лет
• Масса тела > 30 кг

• Пациенты должны иметь рентгенологически, гистологически или цитологически подтвержденный гепатоцеллюлярный рак, не подлежащий трансплантации или резекции:

  • Стадия B или C по классификации Барселонской клиники рака печени (BCLC)
  • Цирроз печени степени Child-Pugh (CP) A или CP-B7 (исключая 3-ю степень по шкале альбумин-билирубин [ALBI])
  • Фиброламеллярные и смешанные подтипы гепатоцеллюлярной/холангиокарциномы не подходят
• Заболевание не должно поддаваться хирургической резекции, трансплантации или термической абляции, или рецидивирующая гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) после предыдущей радикальной терапии (хирургической или термоабляционной)
• Венозная инвазия (портальная, печеночная, желчная) и инфильтративный характер роста допустимы

• Пригодность для трансаретериальной радиоэмболизации Y-90 (TARE) на основе планировочной ангиограммы, с наличием:

  • ≥ 30% резерва печени (т.е., необработанной ткани печени) И
  • Расчетное облучение легких < 30 Гр/лечение (или 50 Гр в общей сложности)
• Пациенты с двусторонним поражением, поддающимся одновременной или последовательной TARE, подходят
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0 - 1 на момент включения
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени (по Общей терминологии критериев нежелательных явлений [CTCAE] версия [v] 5.0) от токсичности, связанной с любыми предыдущими методами лечения, если только нежелательные явления (НЯ) клинически незначимы и/или стабильны на фоне поддерживающей терапии
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 90 г/л) (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения)
• Количество лейкоцитов ≥ 2500/мкл (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л (1500/мкл), без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель до сбора скринингового лабораторного образца (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения)
• Количество тромбоцитов ≥ 75 × 10^9/л (≥ 75 000/мкл), без переливания в течение 2 недель до сбора скринингового лабораторного образца (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5 × верхней границы нормы (ВГН) (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения)
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 5 × ВГН (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения)
• Общий билирубин ≤ 2 мг/дл (≤ 34,2 мкмоль/л) или < 2 × ВГН, в зависимости от того, что выше (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения)
• Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,7 × лабораторной ВГН (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения)
• Стабильная функция почек, определяемая как сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВГН или расчетный клиренс креатинина (CrCL) ≥ 40 мл/мин (≥ 0,675 мл/сек) с использованием уравнения Кокрофта-Голта (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения)
• Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль), или суточный белок в моче ≤ 1 г (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения)
• Наличие по крайней мере одного измеримого целевого поражения на основе модифицированных критериев оценки ответа при солидных опухолях (mRECIST)
• Участники должны иметь по крайней мере одно поражение, поддающееся биопсии
• Участников просят дать согласие на биопсию опухоли для анализа биомаркеров полученной ткани в следующие моменты времени: до лечения, во время лечения (т.е., после завершения начального цикла комбинации дурвалумаба, тремелимумаба и занзалинтиниба) и во время прогрессирования заболевания. Эти биопсии являются необязательными и не требуются для участия в исследовании

• Сексуально активные фертильные участники и их партнеры должны согласиться использовать медицински приемлемые методы контрацепции (например, барьерные методы, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в течение исследования и в течение:

  • 96 дней для участников, производящих сперму, или
  • 186 дней для участниц детородного потенциала (УДП) после последней дозы занзалинтиниба. Кроме того, участники, производящие сперму, должны согласиться не сдавать сперму, а УДП должны согласиться не сдавать яйцеклетки (ову, ооциты) для целей воспроизводства в течение этих же периодов

• УДП не должны быть беременны на момент скрининга. Участницы считаются имеющими детородный потенциал, если не выполняется один из следующих критериев:

  • Документированная постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документированный постменопаузальный статус (определяемый как 12 месяцев аменореи у женщины > 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин.

  • Участницы < 55 лет должны иметь уровень сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 мМЕ/мл для подтверждения менопаузы).

    • Примечание: Документация может включать просмотр медицинских записей, медицинские осмотры или интервью по медицинскому анамнезу на исследовательском участке

Критерии исключения:

• Другая первичная опухоль
• Внепеченочные метастазы

• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не были адекватно пролечены лучевой терапией и/или хирургией (включая радиохирургию) и стабильны в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого лечения.

  • Примечание: Подходящие участники должны быть неврологически бессимптомны и без лечения кортикостероидами на момент включения.
  • Примечание: Поражения основания черепа без четких признаков вовлечения твердой мозговой оболочки или паренхимы головного мозга разрешены
• Предыдущая системная терапия по поводу ГЦК

• Предыдущая радиоэмболизация Y-90

  • Примечание: предыдущая трансаретериальная химиоэмболизация разрешена, если она была проведена > 6 месяцев до включения
• Тяжелое заболевание печени с CP-B7 (3-я степень ALBI), CP-B8, CP-B9 или CP-C, или активное желудочно-кишечное кровотечение, или энцефалопатия, или рефрактерный асцит
• Лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого лечения. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предыдущей лучевой терапии не подходят
• Предыдущее лечение анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA4 препаратом, или препаратом, направленным на другой ко-ингибиторный Т-клеточный рецептор (например, TIGIT, LAG-3, TIM-3)
• Предыдущее лечение занзалинтинибом, кабозантинибом или аналогичным классом мультитаргетных ингибиторов тирозинкиназы (мТКИ)
• Получение любого типа ингибитора киназы малых молекул (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения
• Участники не могут одновременно получать другие формы противоопухолевой терапии, за исключением случаев, описанных в данном протоколе

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия кумариновыми препаратами (например, варфарин), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатран), прямыми ингибиторами фактора Xa (например, ривароксабан) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрел). Допустимы следующие антикоагулянты:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиопротекции (в соответствии с местными применимыми рекомендациями) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).

  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянтная терапия прямыми ингибиторами фактора Xa ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у участников без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режима антикоагуляции.

    • Примечание: участники должны были прекратить прием пероральных антикоагулянтов в течение 3 дней или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого лечения, в зависимости от того, что дольше
• Любые дополнительные лекарственные средства (например, растительные добавки или традиционные лекарства) для лечения исследуемого ГЦК в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения

• У участника имеются неконтролируемые, значительные сопутствующие или недавние заболевания, включая, но не ограничиваясь, следующими состояниями:

  • Нестабильные или ухудшающиеся сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность 3 или 4 класса по Нью-Йоркской классификации, стенокардия 2 класса или выше, нестабильная стенокардия, впервые возникшая стенокардия, серьезные сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт», желудочковая фибрилляция, Torsades de pointes).
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию.
    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другие клинически значимые артериальные тромботические и/или ишемические события в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого лечения.

    • Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) или тромбоз глубоких вен (ТГВ) или предыдущие клинически значимые венозные события в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого лечения.

      • Примечание: Участники с диагнозом ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они бессимптомны и стабильны на скрининге и получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режима антикоагуляции.
      • Примечание: Участники, не требующие предшествующей антикоагулянтной терапии, могут быть подходящими, но это должно быть обсуждено и одобрено главным исследователем.
    • Предыдущий анамнез миокардита

• Желудочно-кишечные (ЖК) расстройства, включая те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свища:

  • У участника есть признаки инвазии опухоли в ЖКТ,
  • Активная язвенная болезнь, воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, или острый панкреатит
  • Острая непроходимость кишечника, желудочного выхода, или панкреатического или желчного протока в течение 6 месяцев до первой дозы, если причина непроходимости окончательно устранена и субъект бессимптомен

  • Абдоминальный свищ, перфорация ЖКТ, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого лечения.

    • Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого лечения.
  • Известные желудочные или пищеводные вариксы, которые не лечены или не полностью пролечены, с кровотечением или высоким риском кровотечения. Участники, пролеченные адекватной эндоскопической терапией (в соответствии с институциональными стандартами) без каких-либо эпизодов рецидивирующего ЖК кровотечения, требующих переливания или госпитализации, по крайней мере за 6 месяцев до включения в исследование, подходят.
  • Асцит, плевральный выпот или перикардиальная жидкость, требующие дренирования в последние 4 недели
• Клинически значимая гематурия, гематемезис или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови, или другой анамнез значительного кровотечения (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до начала исследуемого вмешательства
• Поражения, инвазирующие крупный кровеносный сосуд, включая, но не ограничиваясь, нижнюю полую вену, легочную артерию или аорту. Участники с поражениями, инвазирующими портальную сосудистую сеть печени, подходят
• Повышенное легочное шунтирование, препятствующее безопасному лечению Y-90 в пределах приемлемых порогов облучения легких, определяемое как > 30 Гр/лечение или 50 Гр в общей сложности для нескольких процедур
• Пациенты с объемом будущего остатка печени < 30% после лечения Y-90
• Пациенты, у которых Y-90 считается небезопасным из-за рисков внелегочной нетаргетной эмболизации
• Любое отложение в ЖКТ (по данным SPECT-CT с 99mTc-MAA или Cone Beam CT)
• Катетеризация печеночной артерии противопоказана (например, сосудистые аномалии или геморрагический диатез)
• Тяжелая дисфункция печени, включая печеночную энцефалопатию, клинически явный асцит или лечение диуретиками по поводу асцита
• Вовлечение опухолевого тромбоза портальной вены (PVTT) типа Vp4 и отсутствие отложения Tc-99m MAA на PVT по данным SPECT/CT с Tc-99m MAA
• Участники с почечной недостаточностью, в настоящее время требующие диализа любого вида, не подходят
• Кавитирующие легочные поражения или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата

• Другие клинически значимые расстройства, которые могут препятствовать безопасному участию в исследовании.

  • Активная инфекция, требующая системного лечения.

    • Примечание: Профилактические противомикробные препараты (антибиотики, противогрибковые, противовирусные) разрешены.

  • Известная ВИЧ-инфекция или СПИД-ассоциированные заболевания, за исключением участников, соответствующих всем следующим критериям:

    • На стабильной антиретровирусной терапии;
    • Количество CD4+ T-клеток ≥ 200/мкл; и

    • Неопределяемая вирусная нагрузка.

      • Примечание: Тестирование на ВИЧ должно проводиться на скрининге, если и как требуется местным законодательством.
      • Примечание: Чтобы быть подходящими, участники, принимающие ингибиторы CYP (например, зидовудин, ритонавир, кобицистат, диданозин) или индукторы CYP3 (эфавиренз), должны перейти на другой режим, не включающий эти препараты, за 7 дней до начала исследуемого лечения. Антиретровирусная терапия (АРТ) должна приниматься не менее 4 недель до первой дозы.
      • Примечание: Количество CD4+ T-клеток и вирусная нагрузка контролируются в соответствии со стандартами медицинской помощи местным поставщиком медицинских услуг

  • Неконтролируемая инфекция вируса гепатита B (HBV). Участники с контролируемой инфекцией вируса гепатита B (HBV), определяемой как получающие эффективную противовирусную терапию и имеющие адекватное подавление вируса (т.е., ДНК HBV ≤ 2000 МЕ/мл), подходят.

    • Примечание: участники должны соответствовать параметрам функции печени для включения (т.е., АЛТ, АСТ, билирубин)
  • Инфекция гепатита C (HCV). Участники с активной, контролируемой инфекцией HCV подходят при условии, что функция печени соответствует критериям включения и заболевание управляется в соответствии с местной институциональной практикой.

  • Серьезные незаживающие раны/язвы/переломы костей.

    • Примечание: незаживающие раны или язвы разрешены, если они вызваны опухолевыми поражениями кожи.
  • Синдром мальабсорбции
  • Фармакологически некомпенсированный, симптоматический гипотиреоз.
  • Необходимость в гемодиализе или перитонеальном диализе.
  • Анамнез трансплантации солидного органа или аллогенных стволовых клеток
• Крупная хирургия (например, хирургия ЖКТ) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого лечения. Незначительные хирургические вмешательства (например, простая эксцизия) в течение 5 дней до первой дозы исследуемого лечения. Участники должны иметь полное заживление ран от крупной или незначительной хирургии до первой дозы исследуемого лечения. Участники с клинически значимыми текущими осложнениями от предыдущей хирургии не подходят

• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридеричи (QTcF) > 470 мс по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения. Участники с анамнезом дополнительных факторов риска torsades de pointes (например, синдром длинного QT) также исключаются [добавить ссылку на формулу Фридеричи].

  • Примечание: Будут проведены тройные оценки ЭКГ, и среднее значение этих 3 последовательных результатов для QTcF будет использоваться для определения пригодности

• Любое активное, известное или предполагаемое аутоиммунное заболевание будет исключено, за следующими исключениями:

  • Сахарный диабет 1 типа.
  • Гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии.
  • Кожные заболевания (например, витилиго, псориаз или алопеция), не требующие системного лечения.
  • Состояния, которые не ожидаются к рецидиву при отсутствии внешнего триггера
• Известный положительный тест на туберкулезную инфекцию, если это подтверждается клиническими или рентгенологическими признаками заболевания
• Анамнез идиопатического легочного фиброза, организующей пневмонии (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственно-индуцированного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита на скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки. Анамнез лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз) разрешен
• Свободный тироксин вне нормального референсного диапазона лаборатории. Бессимптомные участники с аномалиями свободного тироксина могут быть подходящими по усмотрению исследователя

• Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневно в эквиваленте преднизолона), либо другими иммунодепрессивными препаратами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения. Обратите внимание на следующие исключения:

  • Ингаляционные, интраназальные, внутрисуставные или топические стероиды разрешены.
  • Заместительные дозы стероидов для надпочечников > 10 мг ежедневно в эквиваленте преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
  • Кратковременное применение системных кортикостероидов по поводу аллергических состояний (например, аллергия на контраст) разрешено
• Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или солидного органа
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения
• Документированная печеночная энцефалопатия в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого лечения
• Клинически значимый асцит (т.е., асцит, требующий парацентеза или увеличения дозы диуретиков) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого лечения
• Признаки значительного неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола, безопасность участия или интерпретацию результатов. Это включает значительное заболевание печени (такое как цирроз, неконтролируемое серьезное судорожное расстройство или синдром верхней полой вены) или любое другое серьезное медицинское состояние или отклонение в клинических лабораторных тестах, которые соответствуют этим критериям по мнению исследователя
• Пациентка беременна или кормит грудью
• Неспособность глотать таблетки или принимать суспензию перорально или через назогастральный (НГ) или гастростомический (ПЭГ) зонд, или нежелание или неспособность получать внутривенное введение
• Любая другая активная злокачественная опухоль на момент первой дозы исследуемого лечения или диагноз другой злокачественной опухоли в течение 2 лет до первой дозы исследуемого лечения, требующей активного лечения, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных низкозлокачественных опухолей, считающихся излеченными и не леченных системной терапией. Случайно диагностированный рак предстательной железы разрешен, если оценен как стадия ≤ T2N0M0 и оценка по Глисону ≤ 6
• Анамнез психического заболевания, которое, вероятно, будет мешать способности соблюдать требования протокола или давать информированное согласие
• Участники с любым состоянием, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность участника или соблюдение протокола исследования