Y-90 radioembolisering, Durvalumab, Tremelimumab og Zanzalintinib til behandling af uoperabel og lokal-avanceret hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

• Deltageren skal give skriftlig informeret samtykke, før nogen studierelaterede procedurer eller interventioner udføres
• Deltagere i alderen ≥ 18 år
• Kropsvægt > 30 kg

• Patienter skal have radiologisk, histologisk eller cytologisk bekræftet hepatocellulært karcinom, der ikke er egnet til transplantation eller resektion:

  • Barcelona Clinic Liver Cancer Stadium B eller C
  • Cirrhosegrad af Child-Pugh (CP) A eller CP-B7 (undtagen albumin-bilirubin [ALBI] grad 3)
  • Fibrolamellære og blandede hepatocellular/cholangiocarcinom-subtyper er ikke berettigede
• Sygdommen må ikke være egnet til kirurgisk resektion, transplantation eller termisk ablation, eller tilbagevendende hepatocellulært karcinom (HCC) efter tidligere definitiv behandling (kirurgi eller termoablativ terapi)
• Veneinvasion (portale, hepatiske, biliære) og infiltrativ vækstmønster er berettigede

• Berettiget til Y-90 transarteriel radioembolisering (TARE) baseret på planlægningsangiogram, med evidens for:

  • ≥ 30% hepatisk reserve (dvs. ubehandlet baggrundslever) OG
  • Estimerede lungeeksponering < 30 Gy/behandling (eller 50 Gy kumulativ total)
• Patienter med bilobar sygdom egnet til simultan eller sekventiel TARE er berettigede
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 ved tilmelding
• Genopretning til baseline eller ≤ grad 1 (ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 5.0) fra toksiciteter relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkninger (AE'er) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile på støtteterapi
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) (inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin)
• Hvide blodlegemer ≥ 2500/μL (inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin)
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/μL), uden granulocytkoloni-stimulerende faktor-støtte inden for 2 uger fra screening laboratorieprøveindsamling (inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin)
• Thrombocytter ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75.000/μL), uden transfusion inden for 2 uger fra screening laboratorieprøveindsamling (inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin)
• Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 × øvre normalgrænse (ULN) (inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin)
• Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5 × ULN (inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin)
• Total bilirubin ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L) eller < 2 × ULN, alt efter hvad der er højere (inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin)
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL (inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin)
• Internationaliseret normaliseret ratio (INR) ≤ 1,7 × laboratorie ULN (inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin)
• Stabil nyrefunktion defineret som serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCL) ≥ 40 mL/min (≥ 0,675 mL/sek) ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen (inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin)
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g (inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin)
• Har mindst én målebar mål-læsion baseret på modificerede Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST)
• Deltagere skal have mindst én læsion, der er egnet til biopsi
• Deltagere bliver bedt om at samtykke til tumorbiopsier til biomarkeranalyse af det erhvervede væv på følgende tidspunkter: før behandling, under behandling (dvs. efter afslutning af den indledende kombinationscyklus af durvalumab, tremelimumab og zanzalintinib) og på tidspunktet for sygdomsprogression. Disse biopsier er valgfrie og kræves ikke for studiedeltagelse

• Seksuelt aktive fertile deltagere og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede kontraceptionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandekondom, kvindekondom eller diafragma med sæddræbende gel) under studiet og i:

  • 96 dage for sædproducerende deltagere eller
  • 186 dage for deltagere med barnalderpotentiale (POCBP) efter sidste dosis af zanzalintinib. Derudover skal sædproducerende deltagere acceptere ikke at donere sæd, og POCBP skal acceptere ikke at donere æg (ova, oocyt) til reproduktionsformål i disse samme perioder

• POCBP må ikke være gravid ved screening. POCBP-deltagere betragtes som havende barnalderpotentiale, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt:

  • Dokumenteret permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenorré hos en kvinde > 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager.

  • Deltagere < 55 år skal have et serum follikelstimulerende (FSH) niveau > 40 mIU/mL for at bekræfte menopause).

    • Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af journaler, medicinske undersøgelser eller medicinsk historieinterview af studiested

Eksklusionskriterier:

• Anden primær tumor
• Ekstrahepatiske metastaser

• Kendte hjernemetastaser eller kranial epidural sygdom, medmindre adækvat behandlet med stråleterapi og/eller kirurgi (herunder radiokirurgi) og stabil i mindst 4 uger før første dosis af studiemedicin.

  • Bemærk: Berettigede deltagere skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tilmeldings tidspunkt.
  • Bemærk: Basis cranii-læsioner uden definitiv evidens for dural eller hjerne-parenkym involvering er tilladt
• Tidligere systemisk behandling for HCC

• Tidligere Y-90 radioembolisering

  • Bemærk: tidligere transarteriel kemoinfusion er tilladt, hvis > 6 måneder før tilmelding
• Avanceret leversygdom med CP-B7 (ALBI grad 3), CP-B8, CP-B9 eller CP-C, eller aktiv gastrointestinal blødning eller encefalopati eller refraktær ascites
• Stråleterapi inden for 4 uger før første dosis af studiemedicin. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af studiemedicin. Deltagere med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere stråleterapi er ikke berettigede
• Tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA4 middel, eller med et middel rettet mod en anden co-inhibitorisk T-celle receptor (f.eks. TIGIT, LAG-3, TIM-3)
• Tidligere behandling med zanzalintinib, cabozantinib eller lignende klasse af multitargeted tyrosinkinasehæmmer (mTKI)
• Modtagelse af enhver type lille molekyle kinasehæmmer (herunder undersøgelsesmæssig kinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af studiemedicin
• Deltagere kan ikke være på andre former for antikræftbehandling på samme tid, undtagen som beskrevet i denne protokol

• Samtidig antikoagulation med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte thrombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmere (f.eks. rivaroxaban) eller pladehæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til hjertetbeskyttelse (ifølge lokale gældende retningslinjer) og lavdosis lavmolekylære hepariner (LMWH).

  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulation med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos deltagere uden kendte hjernemetastaser, der er på en stabil dosis af antikoagulantiet i mindst 1 uge før første dosis af studiemedicin uden klinisk signifikante hæmorragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet.

    • Bemærk: deltagere skal have afbrudt orale antikoagulantia inden for 3 dage eller 5 halveringstider før første dosis af studiemedicin, alt efter hvad der er længst
• Eventuelle komplementære mediciner (f.eks. urteekstrakter eller traditionelle mediciner) til behandling af deres HCC under undersøgelse inden for 2 uger før første dosis af studiemedicin

• Deltageren har ukontrolleret, signifikant interkurrent eller nylig sygdom inklusive, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Ustabile eller forværrende kardiovaskulære lidelser:

    • Congestivt hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, klasse 2 eller højere, ustabil angina pectoris, nyopstået angina, alvorlige kardiale arytmier (f.eks. ventrikulær flimmer, ventrikulær fibrillering, Torsades de pointes).
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling.
    • Apopleksi (herunder transitorisk iskæmisk attack [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden klinisk signifikant arteriel trombotisk og/eller iskæmisk hændelse inden for 6 måneder før første dosis af studiemedicin.

    • Lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikante venehændelser inden for 3 måneder før første dosis af studiemedicin.

      • Bemærk: Deltagere med en diagnose af DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis asymptomatiske og stabile ved screening og er på en stabil dosis af antikoagulantiet i mindst 1 uge før første dosis af studiemedicin uden klinisk signifikante hæmorragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet.
      • Bemærk: Deltagere, der ikke kræver tidligere antikoagulationsterapi, kan være berettigede, men skal diskuteres og godkendes af hovedforskeren.
    • Tidligere historie med myokarditis

• Gastrointestinale (GI) lidelser inklusive dem associeret med høj risiko for perforation eller fisteldannelse:

  • Deltageren har evidens for tumor, der invaderer GI-tract,
  • Aktiv peptisk ulcersygdom, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), divertikulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller appendicitis, eller akut pankreatitis
  • Akut obstruction af tarmen, gastrisk udløb eller pankreatisk eller biliær dukt inden for 6 måneder før første dosis, medmindre årsagen til obstruction er definitivt håndteret og deltageren er asymptomatisk

  • Abdominal fistel, GI perforation, tarmobstruktion eller intra-abdominalt abscess inden for 6 måneder før første dosis af studiemedicin.

    • Bemærk: Komplet heling af et intra-abdominalt abscess skal bekræftes før første dosis af studiemedicin.
  • Kendte gastriske eller esophageale varicer, der er ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede med blødning eller høj risiko for blødning. Deltagere behandlet med adækvat endoskopisk terapi (ifølge institutionelle standarder) uden episoder af tilbagevendende GI-blødning, der kræver transfusion eller indlæggelse i mindst 6 måneder før studieindgang, er berettigede.
  • Ascites, pleural effusion eller pericardial væske, der kræver drainage inden for de sidste 4 uger
• Klinisk signifikant hematuri, hematemesis eller hemoptysis af > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod, eller anden historie med signifikant blødning (f.eks. pulmonal hæmorragi) inden for 12 uger før start af studieintervention
• Læsioner, der invaderer et større blodkar inklusive, men ikke begrænset til, vena cava inferior, arteria pulmonalis eller aorta. Deltagere med læsioner, der invaderer den hepatiske portale vaskulatur, er berettigede
• Forhøjet lungeshunting, der forhindrer sikker behandling med Y-90 inden for acceptable grænser for lungeeksponering, defineret som > 30 Gy/behandling eller 50 Gy total for multiple behandlinger
• Patienter med fremtidig leverrestvolumen < 30% efter Y-90-behandling
• Patienter, hvor Y-90 anses for usikker på grund af risiko for ekstrapulmonal ikke-målrettet embolisering
• Enhver aflejring til GI-tract (per 99mTc-MAA SPECT-CT eller Cone Beam CT)
• Hepatisk arteriekateterisering er kontraindiceret (f.eks. vaskulære abnormaliteter eller blødningsdiatese)
• Svær leversvigt, herunder hepatisk encefalopati, klinisk tydelig ascites eller behandling med diuretika for ascites
• Type Vp4 Portalvene tumor trombose (PVTT) involvering og mangel på Tc-99m MAA aflejring på PVT per Tc-99m MAA SPECT/CT
• Deltagere med nyresvigt, der i øjeblikket kræver dialyse af enhver art, er ikke berettigede
• Kaverende pulmonal læsion(er) eller kendte endotracheal eller endobronkial sygdomsmanifestation
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for noget af studiemedicinen eller noget af studiemedicinens hjælpestoffer

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville forhindre sikker studiedeltagelse.

  • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling.

    • Bemærk: Profylaktiske antimikrobielle behandlinger (antibiotika, antimykotika, antiviral) er tilladt.

  • Kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom undtagen for deltagere, der opfylder alle følgende kriterier:

    • På stabil antiretroviral terapi;
    • CD4+ T-celle tælling ≥ 200/μL; og

    • En umålelig viral belastning.

      • Bemærk: HIV-testning skal udføres ved screening, hvis og som krævet af lokal regulering.
      • Bemærk: For at være berettiget skal deltagere, der tager CYP-hæmmere (f.eks. zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosin) eller CYP3-inducere (efavirenz), skifte til et andet regime, der ikke inkluderer disse lægemidler 7 dage før start af studiemedicin. Antiretrovirale terapier (ART) skal være modtaget i mindst 4 uger før første dosis.
      • Bemærk: CD4+ T-celle tællinger og viral belastning overvåges efter standardpleje af den lokale sundhedsplejeudbyder

  • Ukontrolleret hepatitis B-virus (HBV) infektion. Deltagere med kontrolleret hepatitis B-virus (HBV), defineret som modtagelse af effektiv antiviral terapi og adækvat virussuppression (dvs. HBV deoxyribonukleinsyre [DNA] ≤ 2000 IU/mL) er berettigede.

    • Bemærk: deltagere skal opfylde leversfunktions inklusionsparametre (dvs. ALT, AST, bilirubin)
  • Hepatitis C (HCV) infektion. Deltagere med aktiv, kontrolleret HCV-infektion er berettigede, forudsat leversfunktion opfylder berettigelseskriterier og modtager sygdomsstyring ifølge lokal institutionel praksis.

  • Alvorlig ikke-helede sår/ulcus/knoglebrud.

    • Bemærk: ikke-helede sår eller ulcer er tilladt, hvis skyldes tumor-associerede hudlæsioner.
  • Malabsorptionssyndrom
  • Farmakologisk ikke-kompenseret, symptomatisk hypothyreose.
  • Behov for hemodialyse eller peritoneal dialyse.
  • Historie med solid organ eller allogen stamcelle transplantation
• Større kirurgi (f.eks. GI-kirurgi) inden for 8 uger før første dosis af studiemedicin. Mindre kirurgiske indgreb (f.eks. simpel excision) inden for 5 dage før første dosis af studiemedicin. Deltagere skal have komplet sårheling fra større kirurgi eller mindre kirurgi før første dosis af studiemedicin. Deltagere med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere kirurgi er ikke berettigede

• Korrigeret QT-interval beregnet af Fridericia-formlen (QTcF) > 470 ms pr. elektrokardiogram (ECG) inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin. Deltagere med en historie med yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom) er også udelukket [tilføj reference for Fridericia-formlen].

  • Bemærk: Triplikat ECG-evalueringer vil blive udført, og gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt til at fastslå berettigelse

• Enhver aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom vil blive udelukket, med følgende undtagelser:

  • Type 1 diabetes mellitus.
  • Hypothyreose, der kun kræver hormonersættelse.
  • Hudlidelser (f.eks. vitiligo, psoriasis eller alopeci) der ikke kræver systemisk behandling.
  • Tilstande, der ikke forventes at genopstå i fravær af en ekstern udløser
• Kendt positiv test for tuberkuloseinfektion, hvis understøttet af klinisk eller radiografisk evidens for sygdom
• Historie med idiopatisk pulmonal fibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis eller evidens for aktiv pneumonitis på screening bryst computeriseret tomografi (CT) scanning. Historie med strålepneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Frit thyroxin uden for laboratoriets normale referenceområde. Asymptomatiske deltagere med frit thyroxin-abnormaliteter er berettigede efter forskerens skøn

• Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisolonekvivalent) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin. Bemærk følgende undtagelser:

  • Inhalerede, intranasale, intra-artikulære eller topiske steroider er tilladt.
  • Binyre-erstattende steroiddoser > 10 mg daglig prednisolonekvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
  • Midlertidig kortvarig brug af systemiske kortikosteroider til allergiske tilstande (f.eks. kontrastallergi) er tilladt
• Tidligere allogen stamcelle eller solid organ transplantation
• Modtagelse af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før tilmelding
• Dokumenteret hepatisk encefalopati inden for 6 måneder før første dosis af studiemedicin
• Klinisk meningsfuld ascites (dvs. ascites, der kræver paracentese eller eskalering i diuretika) inden for 6 måneder før første dosis af studiemedicin
• Evidens for signifikant ukontrolleret samtidig sygdom, der kunne påvirke overholdelse af protokollen, sikkerheden for deltagelse eller fortolkningen af resultater. Dette inkluderer signifikant leversygdom (såsom cirrose, ukontrolleret større anfallssygdom eller superior vena cava-syndrom) eller enhver anden alvorlig medicinsk tilstand eller abnormalitet i kliniske laboratorietest, der opfylder disse kriterier efter forskerens mening
• Patienten er gravid eller ammer
• Uvilkår til at synke tabletter eller indtage en suspension enten oralt eller via en nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) slange, eller uvillighed eller uevne til at modtage IV-administration
• Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af studiemedicin eller diagnose af en anden malignitet inden for 2 år før første dosis af studiemedicin, der kræver aktiv behandling, undtagen for overfladiske hudcancer eller lokaliserede, lavgradede tumorer anset for helbredte og ikke behandlet med systemisk terapi. Tilfældigt diagnosticeret prostatakræft er tilladt, hvis vurderet som stadium ≤ T2N0M0 og Gleason score ≤ 6
• Historie med psykiatrisk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre evnen til at overholde protokolkrav eller give informeret samtykke
• Deltagere med enhver tilstand, der efter forskerens mening kunne bringe deltagerens sikkerhed eller overholdelse af studiet i fare