Y-90 Radioembolisering, Durvalumab, Tremelimumab og Zanzalintinib for behandling av uopererbar og lokalt avansert hepatocellulært karsinom

Inklusjonskriterier:

• Deltaker må gi skriftlig informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer eller inngrep utføres
• Deltakere ≥ 18 år
• Kroppsvekt > 30 kg

• Pasienter må ha radiologisk, histologisk eller cytologisk bekreftet hepatocellulært kreft som ikke er egnet for transplantasjon eller reseksjon:

  • Barcelona Clinic Liver Cancer Stadium B eller C
  • Cirrhosegrad Child-Pugh (CP) A eller CP-B7 (unntatt albumin-bilirubin [ALBI] grad 3)
  • Fibrolamellære og blandede hepatocellulær/cholangiocarcinom-subtyper er ikke kvalifisert
• Sykdommen må ikke være egnet for kirurgisk reseksjon, transplantasjon eller termisk ablering, eller tilbakevendende hepatocellulært karsinom (HCC) etter tidligere definitiv behandling (kirurgi eller termoablativ terapi)
• Venøs invasjon (portale, hepatiske, biliære) og infiltrativ vekstmønster er kvalifisert

• Kvalifisert for Y-90 transarteriell radioembolisering (TARE) basert på planleggingsangiogram, med bevis på:

  • ≥ 30% hepatisk reserve (dvs. ubehandlet bakgrunnslever) OG
  • Estimert lungeeksponering < 30 Gy/behandling (eller 50 Gy kumulativt totalt)
• Pasienter med bilobær sykdom egnet for samtidig eller sekvensiell TARE er kvalifisert
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1 ved inkludering
• Tilfriskning til utgangspunkt eller ≤ grad 1 (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon [v] 5.0) fra toksisiteter relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkninger (AE[r]) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile på støtteterapi
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) (innen 14 dager før første dose av studiemedisin)
• Hvite blodcelleantall ≥ 2500/μL (innen 14 dager før første dose av studiemedisin)
• Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/μL), uten granulocytkolonistimulerende faktorstøtte innen 2 uker etter screening laboratorieprøveinnsamling (innen 14 dager før første dose av studiemedisin)
• Blodplatemengde ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75 000/μL), uten transfusjon innen 2 uker etter screening laboratorieprøveinnsamling (innen 14 dager før første dose av studiemedisin)
• Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 × øvre normalgrense (ULN) (innen 14 dager før første dose av studiemedisin)
• Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5 × ULN (innen 14 dager før første dose av studiemedisin)
• Totalt bilirubin ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L) eller < 2 × ULN, avhengig av hva som er høyest (innen 14 dager før første dose av studiemedisin)
• Serum albumin ≥ 2,8 g/dL (innen 14 dager før første dose av studiemedisin)
• Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,7 × laboratorie ULN (innen 14 dager før første dose av studiemedisin)
• Stabil nyrefunksjon definert som serum kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beregnet kreatininklarering (CrCL) ≥ 40 mL/min (≥ 0,675 mL/sek) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen (innen 14 dager før første dose av studiemedisin)
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g (innen 14 dager før første dose av studiemedisin)
• Har minst én målebar mållesjon basert på modifiserte Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST)
• Deltakere må ha minst én lesjon som er egnet for biopsi
• Deltakere blir bedt om å samtykke til tumorbiopsier for biomarkøranalyse av innhentet vev på følgende tidspunkter: før behandling, under behandling (dvs. etter fullført initial kombinasjonssyklus med durvalumab, tremelimumab og zanzalintinib), og ved sykdomsprogresjon. Disse biopsiene er valgfrie og er ikke påkrevd for studiedeltakelse

• Seksuelt aktive fertile deltakere og deres partnere må samtykke til å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannskondom, kvinneskondom eller pessar med spermicidgel) i løpet av studien og i:

  • 96 dager for sædproduserende deltakere eller
  • 186 dager for deltakere med barnepotensial (POCBP) etter siste dose zanzalintinib. I tillegg må sædproduserende deltakere samtykke til ikke å donere sæd og POCBP må samtykke til ikke å donere egg (ova, oocyt) for reproduksjonsformål i disse samme periodene

• POCBP må ikke være gravid ved screening. POCBP-deltakere anses å ha barnepotensial med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt:

  • Dokumentert permanent sterilisation (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausalt status (definert som 12 måneder med amenoré hos kvinne > 45 år uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker.

  • Deltakere < 55 år må ha serum follikkelstimulerende (FSH) nivå > 40 mIU/mL for å bekrefte menopause).

    • Merk: Dokumentasjon kan inkludere gjennomgang av medisinske journaler, medisinske undersøkelser eller medisinsk historieintervju av studiested

Eksklusjonskriterier:

• Annen primærtumor
• Ekstrahepatiske metastaser

• Kjente hjerne metastaser eller kraniale epidurale sykdom med mindre adekvatt behandlet med stråleterapi og/eller kirurgi (inkludert radiokirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose av studiemedisin.

  • Merk: Kvalifiserte deltakere må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling ved inkluderingstidspunktet.
  • Merk: Basis cranii-lesjoner uten definitivt bevis på dural eller hjerneparenkym involvering er tillatt
• Tidligere systemisk terapi for HCC

• Tidligere Y-90 radioembolisering

  • Merk: tidligere transarteriell kemoembolisering er tillatt hvis > 6 måneder før inkludering
• Avansert leversykdom med CP-B7 (ALBI grad 3), CP-B8, CP-B9 eller CP-C, eller aktiv gastrointestinal blødning eller encefalopati eller refraktær ascites
• Stråleterapi innen 4 uker før første dose av studiemedisin. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiemedisin. Deltakere med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere stråleterapi er ikke kvalifisert
• Tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, eller anti-CTLA4 middel, eller med middel rettet mot annen co-inhibitorisk T-celle reseptor (f.eks. TIGIT, LAG-3, TIM-3)
• Tidligere behandling med zanzalintinib, cabozantinib, eller lignende klasse av multitargeted Tyrosinkinasehemmer (mTKI)
• Mottak av enhver type liten molekylær kinasehemmer (inkludert eksperimentell kinasehemmer) innen 2 uker før første dose av studiemedisin
• Deltakere kan ikke være på andre former for kreftbehandling samtidig, unntatt som beskrevet i denne protokollen

• Samtidig antikoagulering med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmere (f.eks. rivaroxaban), eller blodplatehemmere (f.eks. clopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardioproteksjon (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).

  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hemmere rivaroxaban, edoxaban, eller apixaban hos deltakere uten kjente hjerne metastaser som er på stabil dose av antikoagulant i minst 1 uke før første dose av studiemedisin uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoaguleringsregimet.

    • Merk: deltakere må ha avsluttet orale antikoagulantia innen 3 dager eller 5 halveringstider før første dose av studiemedisin, avhengig av hva som er lengst
• Eventuelle komplementære medisiner (f.eks. urtemedisiner eller tradisjonelle medisiner) for å behandle deres HCC under studie innen 2 uker før første dose av studiemedisin

• Deltaker har ukontrollert, signifikant interkurrent eller nylig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Ustabile eller forverrede kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, klasse 2 eller høyere, ustabil angina pectoris, nyoppstått angina, alvorlige kardiale arytmier (f.eks. ventrikkelflimmer, ventrikkelfibrillering, Torsades de pointes).
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
    • Slag (inkludert transitorisk iskemisk attakk [TIA]), hjerteinfarkt (MI), eller annen klinisk signifikant arteriell trombotisk og/eller iskemisk hendelse innen 6 måneder før første dose av studiemedisin.

    • Lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikante venøse hendelser innen 3 måneder før første dose av studiemedisin.

      • Merk: Deltakere med diagnose av DVT innen 6 måneder er tillatt hvis asymptomatiske og stabile ved screening og er på stabil dose av antikoagulant i minst 1 uke før første dose av studiemedisin uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoaguleringsregimet.
      • Merk: Deltakere som ikke krever tidligere antikoagulasjonsterapi kan være kvalifiserte, men må diskuteres og godkjennes av hovedforskeren.
    • Tidligere historie med myokarditt

• Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de assosiert med høy risiko for perforasjon eller fisteldannelse:

  • Deltaker har bevis for tumor som invaderer GI-trakten,
  • Aktiv peptisk ulcussykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller appendisitt, eller akutt pankreatitt
  • Akutt obstruksjon av tarmen, ventrikkelutløp, eller pankreas- eller gallegang innen 6 måneder før første dose med mindre årsaken til obstruksjon er definitivt håndtert og pasienten er asymptomatisk

  • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon, eller intraabdominalt abscess innen 6 måneder før første dose av studiemedisin.

    • Merk: Fullstendig helbredelse av intraabdominalt abscess må bekreftes før første dose av studiemedisin.
  • Kjente gastriske eller esofageale varicer som er ubehandlet eller ufullstendig behandlet med blødning eller høy risiko for blødning. Deltakere behandlet med adekvat endoskopisk terapi (i henhold til institusjonelle standarder) uten episoder med tilbakevendende GI-blødning som krever transfusjon eller innleggelse i minst 6 måneder før studieopptak er kvalifisert.
  • Ascites, pleural effusjon, eller perikardial væske som krever drenering siste 4 uker
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese, eller hemoptysé av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med signifikant blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før start av studieintervensjon
• Lesjoner som invaderer et større blodkar inkludert, men ikke begrenset til, vena cava inferior, arteria pulmonalis, eller aorta. Deltakere med lesjoner som invaderer de hepatiske portale karene er kvalifisert
• Forhøyet lunge-shunting som forhindrer sikker behandling med Y-90 innenfor akseptable terskler for lungeeksponering, definert som > 30 Gy/behandling eller 50 Gy totalt for flere behandlinger
• Pasienter med fremtidig leverrestvolum < 30% etter Y-90-behandling
• Pasienter hvor Y-90 anses som usikkert på grunn av risiko for ekstrapulmonal ikke-målembbolisering
• Eventuell avsetning til GI-trakten (per 99mTc-MAA SPECT-CT eller Cone Beam CT)
• Hepatisk arteriekateterisering er kontraindisert (f.eks. vaskulære abnormaliteter eller blødningsdiatese)
• Alvorlig leversvikt, inkludert hepatisk encefalopati, klinisk tydelig ascites eller behandling med diuretika for ascites
• Type Vp4 portvene tumor trombose (PVTT) involvering og mangel på Tc-99m MAA-avsetning på PVT per Tc-99m MAA SPECT/CT
• Deltakere med nyresvikt som for tiden krever dialyse av noe slag er ikke kvalifisert
• Kaviterende lunge lesjon(er) eller kjent endotrakeal eller endobronkial sykdomsmanifestasjon
• Kjent allergi eller overfølsomhet mot noe av studiemedisinen eller noe av studiemedisinens eksipienser

• Andre klinisk signifikante lidelser som ville forhindre sikker studiedeltakelse.

  • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling.

    • Merk: Profylaktiske antimikrobielle behandlinger (antibiotika, antimykoitika, antivirale midler) er tillatt.

  • Kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsvikt-syndrom (AIDS)-relatert sykdom unntatt for deltakere som oppfyller alle følgende kriterier:

    • På stabil antiretroviral terapi;
    • CD4+ T-celleantall ≥ 200/μL; og

    • Uoppdaget virusmengde.

      • Merk: HIV-testing skal utføres ved screening hvis og som påkrevet av lokale forskrifter.
      • Merk: For å være kvalifisert, må deltakere som tar CYP-hemmere (f.eks. zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosin) eller CYP3-indusere (efavirenz) bytte til et annet regime som ikke inkluderer disse medikamentene 7 dager før start av studiemedisin. Antiretrovirale terapier (ART) må ha blitt mottatt i minst 4 uker før første dose.
      • Merk: CD4+ T-celleantall og virusmengde overvåkes i henhold til standard praksis av lokal helsepersonell

  • Ukontrollert hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon. Deltakere med kontrollert hepatitt B-virus (HBV), definert som mottak av effektiv antiviral terapi og adekvat virussuppresjon (dvs. HBV deoksyribonukleinsyre [DNA] ≤ 2000 IU/mL) er kvalifisert.

    • Merk: deltakere må oppfylle leversfunksjonsinklusionsparametere (dvs. ALT, AST, bilirubin)
  • Hepatitt C (HCV)-infeksjon. Deltakere med aktiv, kontrollert HCV-infeksjon er kvalifisert forutsatt at leversfunksjon oppfyller kvalifikasjonskriterier og sykdommen håndteres i henhold til lokal institusjonell praksis.

  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.

    • Merk: ikke-helende sår eller sår er tillatt hvis skyldes tumorassosierte hudlesjoner.
  • Malabsorpsjonssyndrom
  • Farmakologisk ikke-kompensert, symptomatisk hypotyreose.
  • Behov for hemodialyse eller peritonealdialyse.
  • Historie med solid organ eller allogen stamcelletransplantasjon
• Stor kirurgi (f.eks. GI-kirurgi) innen 8 uker før første dose av studiemedisin. Mindre kirurgiske inngrep (f.eks. enkel eksisjon) innen 5 dager før første dose av studiemedisin. Deltakere må ha fullstendig sårheling fra stor kirurgi eller mindre kirurgi før første dose av studiemedisin. Deltaker med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere kirurgi er ikke kvalifisert

• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 470 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiemedisin. Deltakere med historie om ytterligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom) er også ekskludert [legg til referanse for Fridericia-formel].

  • Merk: Trippel EKG-evalueringer vil bli utført og gjennomsnittet av disse 3 påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å bestemme kvalifikasjon

• Eventuell aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom vil bli ekskludert, med følgende unntak:

  • Type 1 diabetes mellitus.
  • Hypotyreose som kun krever hormonersetting.
  • Hudsykdommer (f.eks. vitiligo, psoriasis, eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling.
  • Tilstander som ikke forventes å gjenoppstå i fravær av en ekstern utløser
• Kjent positiv test for tuberkuloseinfeksjon hvis støttet av klinisk eller radiografisk bevis for sykdom
• Historie med idiopatisk lungfibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert pneumonitt, idiopatisk pneumonitt, eller bevis på aktiv pneumonitt på screening bryst CT-scan. Historie med strålingspneumonitt i strålingsfeltet (fibrose) er tillatt
• Fri tyroksin utenfor laboratoriets normale referanseområde. Asymptomatiske deltakere med fri tyroksin-abnormaliteter er kvalifisert etter forskerens skjønn

• Eventuell tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før første dose av studiemedisin. Merk følgende unntak:

  • Inhalerte, intranasale, intraartikulære eller topiske steroider er tillatt.
  • Binyrebillegg steroider > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
  • Midlertidig kortvarig bruk av systemiske kortikosteroider for allergiske tilstander (f.eks. kontrastallergi) er tillatt
• Tidligere allogen stamcelle eller solid organtransplantasjon
• Mottak av levende, attenuert vaksine innen 30 dager før inkludering
• Dokumentert hepatisk encefalopati innen 6 måneder før første dose av studiemedisin
• Klinisk meningsfull ascites (dvs. ascites som krever paracentes eller økning i diuretika) innen 6 måneder før første dose av studiemedisin
• Bevis på signifikant ukontrollert samtidig sykdom som kan påvirke overholdelse av protokollen, sikkerheten ved deltakelse, eller tolkning av resultater. Dette inkluderer signifikant leversykdom (som cirrose, ukontrollert større anfallssykdom, eller superior vena cava-syndrom) eller enhver annen alvorlig medisinsk tilstand eller abnormalitet i kliniske laboratorietester som oppfyller disse kriteriene etter forskerens mening
• Pasienten er gravid eller ammer
• Innevnelse til å svelge tabletter eller innta en suspensjon enten oralt eller via nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) tube, eller uvillighet eller uevne til å motta IV-administrasjon
• Eventuell annen aktiv malignitet ved første dose av studiemedisin eller diagnose av annen malignitet innen 2 år før første dose av studiemedisin som krever aktiv behandling, unntatt overflatiske hudkreftformer, eller lokalisert, lavgradige svulster ansett som helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi. Tilfeldig diagnostisert prostatakreft er tillatt hvis vurdert som stadium ≤ T2N0M0 og Gleason score ≤ 6
• Historie med psykisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre evnen til å følge protokollkrav eller gi informert samtykke
• Deltakere med enhver tilstand som, etter forskerens mening, kan sette deltakerens sikkerhet eller overholdelse av studieprotokollen i fare