Y-90 방사색전술, 듀르발루맙, 트레멜리무맙 및 잔잘린티닙을 이용한 비절제 및 국소 진행성 간세포암 치료

포함 기준:

• 연구대상자는 연구 관련 절차나 중재가 시행되기 전에 서면 동의서를 제공해야 합니다
• 만 18세 이상의 연구대상자
• 체중 > 30 kg

• 연구대상자는 이식이나 절제술이 불가능한 방사선학적, 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 간세포암을 보유해야 합니다:

  • 바르셀로나 간암 클리닉 B기 또는 C기
  • Child-Pugh (CP) A 또는 CP-B7의 간경변 등급 (알부민-빌리루빈 [ALBI] 3등급 제외)
  • 섬유층판종 및 혼합 간세포암/담관암 아형은 적격하지 않습니다
• 질병은 외과적 절제술, 이식술, 또는 열절제술에 적합하지 않거나, 이전 확정적 치료(수술 또는 열절제술) 후 재발한 간세포암(HCC)이어야 합니다
• 정맥 침범(문맥, 간정맥, 담관) 및 침윤성 성장 패턴은 적격합니다

• 계획 혈관조영술에 기반하여 Y-90 경동맥 방사성색전술(TARE)에 적합하며, 다음과 같은 증거가 있어야 합니다:

  • ≥ 30%의 간 예비력(즉, 치료되지 않은 배경 간) AND
  • 추정 폐 노출량 < 30 Gy/치료(또는 누적 총량 50 Gy)
• 동시 또는 순차적 TARE가 가능한 양측 엽 질환을 가진 환자는 적격합니다
• 등록 시 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• 이전 치료와 관련된 독성이 기준선으로 회복되었거나 ≤ 등급 1(부작용 일반용어기준[CTCAE] 버전[v] 5.0 기준)이어야 하며, 부작용(AE)이 임상적으로 비의미적이고/또는 지지 요법 하에 안정된 경우는 예외입니다
• 혈색소 ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) (연구 치료 첫 투여 14일 이내)
• 백혈구 수 ≥ 2500/μL (연구 치료 첫 투여 14일 이내)
• 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L (1500/μL), 선별 검체 채취 2주 이내 과립구 콜로니 자극인자 지원 없음 (연구 치료 첫 투여 14일 이내)
• 혈소판 수 ≥ 75 × 10^9/L (≥ 75,000/μL), 선별 검체 채취 2주 이내 수혈 없음 (연구 치료 첫 투여 14일 이내)
• 알라닌 아미노전이효소(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) ≤ 5 × 상한 정상치(ULN) (연구 치료 첫 투여 14일 이내)
• 알칼리성 인산가수분해효소(ALP) ≤ 5 × ULN (연구 치료 첫 투여 14일 이내)
• 총 빌리루빈 ≤ 2 mg/dL (≤ 34.2 μmol/L) 또는 < 2 × ULN 중 더 높은 값 (연구 치료 첫 투여 14일 이내)
• 혈청 알부민 ≥ 2.8 g/dL (연구 치료 첫 투여 14일 이내)
• 국제표준화비율(INR) ≤ 1.7 × 실험실 ULN (연구 치료 첫 투여 14일 이내)
• 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × ULN 또는 Cockcroft-Gault 공식을 사용한 계산된 크레아티닌 청소율(CrCL) ≥ 40mL/min (≥ 0.675mL/sec)으로 정의되는 안정된 신장 기능 (연구 치료 첫 투여 14일 이내)
• 요단백/크레아티닌 비율(UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol), 또는 24시간 요단백 ≤ 1 g (연구 치료 첫 투여 14일 이내)
• 수정된 고형종양 반응평가기준(mRECIST)에 기반하여 측정 가능한 표적 병변을 적어도 한 개 이상 보유해야 합니다
• 연구대상자는 생검 가능한 병변을 적어도 한 개 이상 보유해야 합니다
• 연구대상자는 다음과 같은 시점에서 획득된 조직의 생체표지자 분석을 위한 종양 생검에 동의하도록 요청받습니다: 치료 전, 치료 중(즉, 듀발루맙, 트레멜리무맙 및 잔잘린티닙의 초기 병용 주기 완료 후), 및 질병 진행 시점. 이 생검은 선택 사항이며 연구 참여에 필수는 아닙니다

• 성적으로 활동적인 가임기 연구대상자와 그 파트너는 연구 기간 동안 및 다음 기간 동안 의학적으로 허용된 피임법(예: 장벽법, 남성 콘돔, 여성 콘돔 또는 정자살제 젤이 포함된 다이어프램)을 사용하기로 동의해야 합니다:

  • 정자 생성 연구대상자의 경우 96일 또는
  • 가임 가능 연구대상자(POCBP)의 경우 잔잘린티닙 마지막 투여 후 186일. 추가로, 정자 생성 연구대상자는 정자를 기증하지 않기로 동의해야 하며, POCBP는 동일한 기간 동안 생식을 목적으로 난자(난모세포)를 기증하지 않기로 동의해야 합니다

• POCBP는 선별 시 임신하지 않아야 합니다. POCBP 연구대상자는 다음 기준 중 하나를 충족하지 않는 한 가임 가능한 것으로 간주됩니다:

  • 문서화된 영구적 불임(자궁적출술, 양측 난관절제술, 또는 양측 난소절제술) 또는 문서화된 폐경 상태(45세 이상 여성에서 다른 생물학적 또는 생리적 원인이 없는 무월경 12개월로 정의).

  • 55세 미만 연구대상자는 폐경을 확인하기 위해 혈청 난포자극호르몬(FSH) 수치 > 40 mIU/mL를 보유해야 합니다).

    • 참고: 문서화에는 연구 현장의 의무 기록 검토, 의학적 검사, 또는 병력 면담이 포함될 수 있습니다

제외 기준:

• 다른 원발성 종양
• 간외 전이

• 뇌전이 또는 두개내 경막 질환이 알려진 경우, 연구 치료 첫 투여 4주 전까지 방사선 치료 및/또는 수술(방사선수술 포함)로 적절히 치료되었고 안정된 경우를 제외합니다.

  • 참고: 적격 연구대상자는 등록 시 신경학적 증상이 없고 코르티코스테로이드 치료를 받지 않아야 합니다.
  • 참고: 경막 또는 뇌 실질 침범의 명확한 증거가 없는 두개저 병변은 허용됩니다
• HCC에 대한 이전 전신 치료

• 이전 Y-90 방사성색전술

  • 참고: 등록 6개월 이전인 경우 이전 경동맥 화학색전술은 허용됩니다
• CP-B7 (ALBI 3등급), CP-B8, CP-B9 또는 CP-C의 진행성 간질환, 또는 활동성 위장관 출혈, 뇌병증 또는 난치성 복수
• 연구 치료 첫 투여 4주 이내 방사선 치료. 연구 치료 첫 투여 6주 이내 방사성핵종 전신 치료. 이전 방사선 치료로 인한 임상적으로 관련된 지속적 합병증이 있는 대상자는 적격하지 않습니다
• 항-PD-1, 항-PD-L1, 또는 항-CTLA4 제제, 또는 다른 공억제 T세포 수용체(예: TIGIT, LAG-3, TIM-3)를 표적으로 하는 제제로의 이전 치료
• 잔잘린티닙, 카보잔티닙 또는 유사 계열의 다중표적 티로신 키나제 억제제(mTKI)로의 이전 치료
• 연구 치료 첫 투여 2주 이내 모든 유형의 소분자 키나제 억제제(연구용 키나제 억제제 포함) 투여
• 연구대상자는 이 프로토콜 내에 설명된 경우를 제외하고 동시에 다른 형태의 항암 치료를 받을 수 없습니다

• 쿠마린 제제(예: 와파린), 직접 트롬빈 억제제(예: 다비가트란), 직접 Xa 인자 억제제(예: 리바록사반), 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와의 병용 항응고 치료. 허용되는 항응고제는 다음과 같습니다:

  • 심장보호를 위한 저용량 아스피린의 예방적 사용(해당 지역 적용 지침에 따름) 및 저용량 저분자량 헤파린(LMWH).

  • 뇌전이가 알려지지 않고 연구 치료 첫 투여 1주일 전부터 항응고제의 안정된 용량을 유지하며 항응고 요법으로 인한 임상적으로 유의한 출혈 합병증이 없는 연구대상자에서 LMWH의 치료 용량 또는 직접 Xa 인자 억제제 리바록사반, 에독사반, 또는 아픽사반을 이용한 항응고 치료.

    • 참고: 연구대상자는 연구 치료 첫 투여 3일 또는 5 반감기 전에 경구 항응고제를 중단해야 하며, 더 긴 기간을 적용합니다
• 연구 치료 첫 투여 2주 이내 연구 중인 HCC 치료를 위한 보완 의약품(예: 허브 보충제 또는 전통 의약)

• 연구대상자는 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않은 유의한 동반 질환 또는 최근 질환을 보유합니다:

  • 불안정하거나 악화되는 심혈관 질환:

    • 뉴욕심장협회 3기 또는 4기 울혈성 심부전, 2기 이상, 불안정 협심증, 신발생 협심증, 심각한 심장 부정맥(예: 심실조동, 심실세동, Torsades de pointes).
    • 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압(BP) > 140 mm Hg 수축기 또는 > 90 mm Hg 이완기로 정의되는 조절되지 않은 고혈압.
    • 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 뇌졸중(일과성 허혈성 발작[TIA] 포함), 심근경색(MI), 또는 기타 임상적으로 유의한 동맥 혈전성 및/또는 허혈성 사건.

    • 연구 치료 첫 투여 3개월 이내 폐색전증(PE) 또는 심부정맥혈전증(DVT) 또는 이전 임상적으로 유의한 정맥 사건.

      • 참고: 6개월 이내 DVT 진단을 받은 연구대상자는 선별 시 무증상이고 안정적이며 연구 치료 첫 투여 1주일 전부터 항응고제의 안정된 용량을 유지하며 항응고 요법으로 인한 임상적으로 유의한 출혈 합병증이 없는 경우 허용됩니다.
      • 참고: 이전 항응고 치료가 필요하지 않은 연구대상자는 적격할 수 있으나 주연구자와 논의 및 승인을 받아야 합니다.
    • 심근염 이력

• 천공 또는 누공 형성의 높은 위험과 관련된 위장관(GI) 질환 포함:

  • 연구대상자가 위장관을 침범하는 종양의 증거를 보유,
  • 활동성 소화성 궤양 질환, 염증성 장질환(예: 크론병), 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 충수염, 또는 급성 췌장염
  • 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 장, 위 유문, 또는 췌장 또는 담관의 급성 폐쇄, 폐쇄 원인이 명확히 관리되고 대상자가 무증상인 경우 제외

  • 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 복부 누공, GI 천공, 장 폐쇄, 또는 복강 내 농양.

    • 참고: 복강 내 농양의 완전한 치유는 연구 치료 첫 투여 전 확인되어야 합니다.
  • 출혈 또는 출혈 고위험의 치료되지 않거나 불완전하게 치료된 위 또는 식도 정맥류. 기관 표준에 따른 적절한 내시경 치료를 받고 연구 시작 최소 6개월 전 수혈 또는 입원이 필요한 재발성 GI 출혈 에피소드가 없는 연구대상자는 적격합니다.
  • 지난 4주간 배액이 필요한 복수, 흉수, 또는 심낭액
• 연구 중재 시작 12주 이내 임상적으로 유의한 혈뇨, 토혈, 또는 > 0.5 티스푼(2.5 ml) 적혈구 객혈, 또는 기타 유의한 출혈 이력(예: 폐출혈)
• 하대정맥, 폐동맥, 또는 대동맥을 포함하되 이에 국한되지 않는 주요 혈관을 침범하는 병변. 간문맥 혈관계를 침범하는 병변이 있는 연구대상자는 적격합니다
• 폐 노출 허용치 내 안전한 Y-90 치료를 방해하는 상승된 폐 분율, 치료당 > 30 Gy 또는 다중 치료 시 총 50 Gy로 정의
• Y-90 치료 후 미래 간 잔여 용적 < 30%인 환자
• 폐외 비표적 색전 위험으로 인해 Y-90이 안전하지 않은 것으로 판단되는 환자
• GI관으로의 침착(99mTc-MAA SPECT-CT 또는 Cone Beam CT 기준)
• 간동맥 카테터 삽입이 금기인 경우(예: 혈관 이상 또는 출혈 소인)
• 간성 뇌병증, 임상적으로 명백한 복수 또는 복수 치료를 위한 이뇨제 치료를 포함한 중증 간 기능 장애
• Vp4형 문맥 종양 혈전증(PVTT) 침범 및 Tc-99m MAA SPECT/CT상 PVT에 Tc-99m MAA 침착 부재
• 현재 어떤 종류의 투석이 필요한 신부전 연구대상자는 적격하지 않습니다
• 공동성 폐 병변 또는 알려진 기관내 또는 기관지내 질환 발현
• 연구 약물 또는 연구 약물 첨가제 중 어떤 것에 대한 알려진 알레르기 또는 과민반응

• 안전한 연구 참여를 방해할 수 있는 기타 임상적으로 유의한 장애.

  • 전신 치료가 필요한 활동성 감염.

    • 참고: 예방적 항균 치료(항생제, 항진균제, 항바이러스제)는 허용됩니다.

  • 다음 기준을 모두 충족하는 연구대상자를 제외하고 알려진 인간면역결핍바이러스(HIV) 또는 후천면역결핍증후군(AIDS) 관련 질환:

    • 안정된 항레트로바이러스 치료 중;
    • CD4+ T 세포 수 ≥ 200/μL; 및

    • 검출 불가능한 바이러스 부하.

      • 참고: HIV 검사는 해당 지역 규정에 따라 필요한 경우 선별 시 수행됩니다.
      • 참고: 적격하려면, CYP 억제제(예: 지도부딘, 리토나비르, 코비시스타트, 디다노신) 또는 CYP3 유도제(에파비렌즈)를 복용하는 연구대상자는 연구 치료 시작 7일 전에 이러한 약물을 포함하지 않는 다른 요법으로 변경해야 합니다. 항레트로바이러스 치료(ART)는 첫 투여 최소 4주 전부터 받아야 합니다.
      • 참고: CD4+ T 세포 수 및 바이러스 부하는 지역 의료 제공자에 의해 표준 치료에 따라 모니터링됩니다

  • 조절되지 않은 B형 간염 바이러스(HBV) 감염. 효과적인 항바이러스 치료를 받고 적절한 바이러스 억제(즉, HBV 디옥시리보핵산[DNA] ≤ 2000 IU/mL)가 있는 조절된 B형 간염 바이러스(HBV) 연구대상자는 적격합니다.

    • 참고: 연구대상자는 간 기능 포함 매개변수(즉, ALT, AST, 빌리루빈)를 충족해야 합니다
  • C형 간염(HCV) 감염. 활동성, 조절된 HCV 감염 연구대상자는 간 기능이 적격 기준을 충족하고 지역 기관 관행에 따라 질환 관리를 받는 경우 적격합니다.

  • 심각한 비치유 상처/궤양/골절.

    • 참고: 종양 관련 피부 병변으로 인한 경우 비치유 상처 또는 궤양은 허용됩니다.
  • 흡수장애 증후군
  • 약리학적으로 보상되지 않은 증상성 갑상선기능저하증.
  • 혈액투석 또는 복막투석 필요.
  • 고형 장기 또는 동종 줄기세포 이식 이력
• 연구 치료 첫 투여 8주 이내 대수술(예: GI 수술). 연구 치료 첫 투여 5일 이내 소수술(예: 단순 절제술). 연구대상자는 연구 치료 첫 투여 전 대수술 또는 소수술로부터 완전한 상처 치유를 이루어야 합니다. 이전 수술로 인한 임상적으로 관련된 지속적 합병증이 있는 연구대상자는 적격하지 않습니다

• 연구 치료 첫 투여 14일 이내 심전도(ECG) 기준 Fridericia 공식으로 계산된 보정 QT 간격(QTcF) > 470 ms. Torsades de pointes에 대한 추가 위험 인자(예: 장기 QT 증후군) 이력이 있는 연구대상자도 제외됩니다 [Fridericia 공식 참조 추가].

  • 참고: 삼중 ECG 평가가 수행되며 이 3회 연속 결과의 평균 QTcF가 적격성 결정에 사용됩니다

• 다음 예외를 제외하고 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환은 제외됩니다:

  • 제1형 당뇨병.
  • 호르몬 대체만 필요한 갑상선기능저하증.
  • 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(예: 백반증, 건선, 또는 탈모).
  • 외부 유발 요인이 없으면 재발하지 않을 것으로 예상되는 상태
• 임상 또는 방사선학적 질환 증거로 뒷받침되는 경우 알려진 결핵 감염 양성 검사
• 특발성 폐섬유증, 기관지염 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발 폐렴, 특발성 폐렴 이력, 또는 선별 흉부 컴퓨터단층촬영(CT) 스캔상 활동성 폐렴 증거. 방사선 조사 영역의 방사선 폐렴(섬유증) 이력은 허용됩니다
• 실험실 정상 참고 범위를 벗어난 유리 티록신. 무증상 연구대상자의 유리 티록신 이상은 연구자의 판단에 따라 적격합니다

• 연구 치료 첫 투여 14일 이내 코르티코스테로이드(> 10 mg 일일 프레드니손 당량) 또는 기타 면역억제제 전신 치료가 필요한 모든 상태. 다음 예외를 참고하십시오:

  • 흡입, 비내, 관절내, 또는 국소 스테로이드는 허용됩니다.
  • 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 부신 대체 스테로이드 용량 > 10 mg 일일 프레드니손 당량은 허용됩니다.
  • 알레르기 상태(예: 조영제 알레르기)에 대한 전신 코르티코스테로이드의 일시적 단기 사용은 허용됩니다
• 이전 동종 줄기세포 또는 고형 장기 이식
• 등록 30일 이내 생백신 접종
• 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 문서화된 간성 뇌병증
• 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 임상적으로 의미 있는 복수(즉, 복수천자 또는 이뇨제 증량이 필요한 복수)
• 프로토콜 준수, 참여 안전성, 또는 결과 해석에 영향을 줄 수 있는 유의한 조절되지 않은 동반 질환 증거. 이는 유의한 간질환(간경변, 조절되지 않은 주요 경련 장애, 또는 상대정맥 증후군과 같은) 또는 연구자의 의견으로 이러한 기준을 충족하는 기타 심각한 의학적 상태나 임상 검사 이상을 포함합니다
• 환자가 임신 중이거나 수유 중임
• 정제를 삼키거나 경구 또는 비위관(NG) 또는 위루관(PEG) 튜브로 현탁액을 섭취할 수 없음, 또는 정맥내 투여를 받지 않으려 하거나 받을 수 없음
• 연구 치료 첫 투여 시 다른 활동성 악성종양 또는 연구 치료 첫 투여 2년 이내 다른 악성종양 진단으로 활성 치료가 필요한 경우, 표재성 피부암 또는 국소적, 저등급 종양으로 완치된 것으로 간주되고 전신 치료를 받지 않은 경우는 제외합니다. 우연히 진단된 전립선암은 T2N0M0 이하 단계 및 Gleason 점수 ≤ 6으로 평가된 경우 허용됩니다
• 프로토콜 요구사항 준수 또는 정보에 입각한 동의 제공 능력에 영향을 줄 가능성이 있는 정신 질환 이력
• 연구자의 의견으로 연구대상자의 안전 또는 연구 프로토콜 준수를 위태롭게 할 수 있는 모든 상태를 가진 연구대상자