Y-90 放射栓塞术、度伐利尤单抗、曲美木单抗和赞扎利替尼治疗不可切除和局部晚期肝细胞癌

纳入标准：

• 参与者必须在进行任何研究特定程序或干预前提供书面知情同意
• 年龄≥18岁的参与者
• 体重>30公斤

• 患者必须经影像学、组织学或细胞学证实为不适合移植或切除的肝细胞癌：

  • 巴塞罗那临床肝癌分期B或C期
  • 肝硬化分级为Child-Pugh（CP）A级或CP-B7级（排除白蛋白-胆红素[ALBI]3级）
  • 纤维板层型和混合型肝细胞/胆管癌亚型不符合资格
• 疾病必须不适合手术切除、移植或热消融，或既往根治性治疗（手术或热消融治疗）后复发的肝细胞癌（HCC）
• 静脉侵犯（门静脉、肝静脉、胆管）和浸润性生长模式符合资格

• 基于计划血管造影符合Y-90经动脉放射栓塞（TARE）资格，并具有以下证据：

  • ≥30%的肝脏储备（即未治疗的背景肝脏）且
  • 估计肺暴露量<30 Gy/次治疗（或累计总量50 Gy）
• 适合同时或序贯TARE的双叶疾病患者符合资格
• 入组时东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-1分
• 从任何既往治疗相关的毒性中恢复至基线或≤1级（根据不良事件通用术语标准[CTCAE]第5.0版），除非不良事件（AE）在临床上不显著和/或在支持治疗下保持稳定
• 血红蛋白≥9 g/dL（≥90 g/L）（在研究治疗首次给药前14天内）
• 白细胞计数≥2500/μL（在研究治疗首次给药前14天内）
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L（1500/μL），在筛选实验室样本采集前2周内未使用粒细胞集落刺激因子支持（在研究治疗首次给药前14天内）
• 血小板计数≥75×10^9/L（≥75,000/μL），在筛选实验室样本采集前2周内未输血（在研究治疗首次给药前14天内）
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5×正常值上限（ULN）（在研究治疗首次给药前14天内）
• 碱性磷酸酶（ALP）≤5×ULN（在研究治疗首次给药前14天内）
• 总胆红素≤2 mg/dL（≤34.2 μmol/L）或<2×ULN，取较高者（在研究治疗首次给药前14天内）
• 血清白蛋白≥2.8 g/dL（在研究治疗首次给药前14天内）
• 国际标准化比值（INR）≤1.7×实验室ULN（在研究治疗首次给药前14天内）
• 稳定的肾功能定义为血清肌酐≤1.5×ULN或使用Cockcroft-Gault方程计算肌酐清除率（CrCL）≥40 mL/min（≥0.675 mL/sec）（在研究治疗首次给药前14天内）
• 尿蛋白/肌酐比值（UPCR）≤1 mg/mg（≤113.2 mg/mmol），或24小时尿蛋白≤1 g（在研究治疗首次给药前14天内）
• 基于改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）至少有一个可测量的靶病灶
• 参与者必须至少有一个适合活检的病灶
• 参与者被要求同意在以下时间点进行肿瘤活检以进行组织生物标志物分析：治疗前、治疗中（即完成度伐利尤单抗、曲美木单抗和赞扎林替尼初始联合周期后）以及疾病进展时。这些活检是可选的，不是参与研究的必要条件

• 性活跃且有生育能力的参与者及其伴侣必须同意在研究期间及以下期间使用医学上认可的避孕方法（例如屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带杀精凝胶的阴道隔膜）：

  • 对于可产生精子的参与者为96天，或
  • 对于有生育能力的参与者（POCBP）为赞扎林替尼末次给药后186天。此外，可产生精子的参与者必须同意在此期间不捐献精子，POCBP必须同意在此期间不捐献卵子（卵细胞）用于生殖目的

• POCBP在筛选时不得怀孕。POCBP参与者被认为具有生育能力，除非满足以下标准之一：

  • 有记录的永久绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）或有记录的绝经后状态（定义为年龄>45岁的女性闭经12个月且无其他生物或生理原因。

  • 年龄<55岁的参与者必须血清卵泡刺激素（FSH）水平>40 mIU/mL以确认绝经）。

    • 注：记录可能包括研究机构对医疗记录、体检或病史访谈的审查

排除标准：

• 另一种原发肿瘤
• 肝外转移

• 已知脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非已接受充分放疗和/或手术（包括放射外科）治疗并在研究治疗首次给药前至少稳定4周。

  • 注：符合条件的参与者在入组时必须神经系统无症状且未接受皮质类固醇治疗。
  • 注：允许存在无硬脑膜或脑实质受累明确证据的颅底病变
• 既往接受过HCC全身治疗

• 既往Y-90放射栓塞治疗

  • 注：允许既往经动脉化疗栓塞，但需在入组前>6个月进行
• 晚期肝病伴CP-B7（ALBI 3级）、CP-B8、CP-B9或CP-C级，或活动性胃肠道出血、肝性脑病或难治性腹水
• 研究治疗首次给药前4周内接受过放疗。研究治疗首次给药前6周内接受过放射性核素全身治疗。既往放疗后出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格
• 既往接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA4药物，或针对其他共抑制性T细胞受体（如TIGIT、LAG-3、TIM-3）的药物治疗
• 既往接受过赞扎林替尼、卡博替尼或类似类别的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（mTKI）治疗
• 研究治疗首次给药前2周内接受过任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）
• 参与者不能同时接受其他形式的抗癌治疗，除非本方案中另有描述

• 同时使用香豆素类药物（如华法林）、直接凝血酶抑制剂（如达比加群）、直接Xa因子抑制剂（如利伐沙班）或血小板抑制剂（如氯吡格雷）进行抗凝治疗。允许的抗凝剂如下：

  • 预防性使用低剂量阿司匹林用于心脏保护（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素（LMWH）。

  • 无已知脑转移的参与者使用治疗剂量的LMWH或直接Xa因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班进行抗凝治疗，并在研究治疗首次给药前至少1周内保持稳定剂量，且抗凝方案未引起临床显著出血并发症。

    • 注：参与者必须在研究治疗首次给药前3天或5个半衰期内停用口服抗凝剂，以时间较长者为准
• 研究治疗首次给药前2周内使用任何补充药物（例如草药补充剂或传统药物）治疗所研究的HCC

• 参与者患有未控制的、显著的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 不稳定或恶化的心血管疾病：

    • 纽约心脏协会心功能分级3或4级充血性心力衰竭，2级或以上不稳定型心绞痛，新发心绞痛，严重心律失常（如心室扑动、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速）。
    • 未控制的高血压定义为尽管接受最佳降压治疗，持续血压（BP）>140 mmHg收缩压或>90 mmHg舒张压。
    • 研究治疗首次给药前6个月内发生卒中（包括短暂性脑缺血发作[TIA]）、心肌梗死（MI）或其他临床显著的动脉血栓和/或缺血事件。

    • 研究治疗首次给药前3个月内发生肺栓塞（PE）或深静脉血栓（DVT）或既往临床显著的静脉事件。

      • 注：允许诊断后6个月内发生DVT的参与者，如果在筛选时无症状且稳定，并在研究治疗首次给药前至少1周内保持稳定剂量的抗凝剂，且抗凝方案未引起临床显著出血并发症。
      • 注：不需要既往抗凝治疗的参与者可能符合资格，但必须经主要研究者讨论并批准
    • 既往心肌炎病史

• 胃肠道（GI）疾病，包括穿孔或瘘管形成高风险者：

  • 参与者有肿瘤侵犯胃肠道的证据，
  • 活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎，或急性胰腺炎
  • 研究治疗首次给药前6个月内发生急性肠梗阻、胃出口梗阻、胰管或胆管梗阻，除非梗阻原因已明确处理且受试者无症状

  • 研究治疗首次给药前6个月内发生腹部瘘管、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔脓肿。

    • 注：腹腔脓肿必须在研究治疗首次给药前确认完全愈合
  • 已知胃或食管静脉曲张未经治疗或治疗不完全，伴有出血或高出血风险。接受充分内镜治疗（根据机构标准）且在入组前至少6个月内无需要输血或住院的复发性胃肠道出血发作的参与者符合资格
  • 过去4周内需要引流的腹水、胸腔积液或心包积液
• 研究干预开始前12周内出现临床显著血尿、呕血或咯血>0.5茶匙（2.5毫升）红色血液，或其他显著出血史（如肺出血）
• 侵犯主要血管的病变，包括但不限于下腔静脉、肺动脉或主动脉。侵犯肝门血管的参与者符合资格
• 肺分流升高，导致无法在可接受的肺暴露阈值内安全进行Y-90治疗，定义为>30 Gy/次治疗或多次治疗总量50 Gy
• Y-90治疗后未来肝脏残余体积<30%的患者
• 由于肺外非靶向栓塞风险，Y-90被认为不安全的患者
• 任何胃肠道沉积（根据99mTc-MAA SPECT-CT或锥形束CT）
• 肝动脉导管插入术禁忌（如血管异常或出血素质）
• 严重肝功能不全，包括肝性脑病、临床明显腹水或使用利尿剂治疗腹水
• Vp4型门静脉癌栓（PVTT）累及且Tc-99m MAA SPECT/CT显示PVT无Tc-99m MAA沉积
• 目前需要任何形式透析的肾衰竭参与者不符合资格
• 空洞性肺病变或已知气管内或支气管内疾病表现
• 已知对任何研究药物或任何研究药物辅料过敏或超敏

• 其他可能妨碍安全参与研究的临床显著疾病。

  • 需要全身治疗的活动性感染。

    • 注：允许预防性抗微生物治疗（抗生素、抗真菌药、抗病毒药）

  • 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病，但符合以下所有标准的参与者除外：

    • 接受稳定的抗逆转录病毒治疗；
    • CD4+ T细胞计数≥200/μL；且

    • 病毒载量检测不到。

      • 注：如果当地法规要求，应在筛选时进行HIV检测。
      • 注：为符合资格，服用CYP抑制剂（如齐多夫定、利托那韦、可比司他、去羟肌苷）或CYP3诱导剂（依法韦仑）的参与者必须在研究治疗开始前7天更换为不包括这些药物的不同方案。抗逆转录病毒疗法（ART）必须在首次给药前至少接受4周
      • 注：CD4+ T细胞计数和病毒载量由当地医疗保健提供者按标准护理进行监测

  • 未控制的乙型肝炎病毒（HBV）感染。接受有效抗病毒治疗且病毒充分抑制（即HBV脱氧核糖核酸[DNA]≤2000 IU/mL）的受控HBV参与者符合资格。

    • 注：参与者必须满足肝功能纳入参数（即ALT、AST、胆红素）
  • 丙型肝炎（HCV）感染。活动性、受控的HCV感染参与者符合资格，前提是肝功能符合资格标准并根据当地机构实践进行疾病管理

  • 严重的未愈合伤口/溃疡/骨折。

    • 注：如果是肿瘤相关皮肤病变引起的未愈合伤口或溃疡是允许的
  • 吸收不良综合征
  • 药物未代偿、有症状的甲状腺功能减退
  • 需要血液透析或腹膜透析
  • 实体器官或异基因干细胞移植史
• 研究治疗首次给药前8周内进行过大手术（如胃肠道手术）。研究治疗首次给药前5天内进行过小手术（如简单切除）。参与者必须在研究治疗首次给药前从大手术或小手术中完全伤口愈合。既往手术后出现临床相关持续并发症的参与者不符合资格

• 研究治疗首次给药前14天内心电图（ECG）显示Fridericia公式（QTcF）校正QT间期>470 ms。有尖端扭转型室性心动过速额外风险因素史（如长QT综合征）的参与者也被排除[添加Fridericia公式参考文献]。

  • 注：将进行三次心电图评估，并使用这三次连续结果的QTcF平均值来确定资格

• 任何活动性、已知或疑似自身免疫性疾病将被排除，但以下情况除外：

  • 1型糖尿病
  • 仅需激素替代治疗的甲状腺功能减退
  • 不需要全身治疗的皮肤疾病（如白癜风、银屑病或脱发）
  • 在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的疾病
• 已知结核感染检测阳性，且有临床或影像学疾病证据支持
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎病史，或筛选胸部计算机断层扫描（CT）显示活动性肺炎证据。允许有放射野内放射性肺炎（纤维化）病史
• 游离甲状腺素超出实验室正常参考范围。无症状的游离甲状腺素异常参与者根据研究者判断符合资格

• 任何需要在研究治疗首次给药前14天内使用皮质类固醇（>10 mg每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的疾病。注意以下例外情况：

  • 允许使用吸入、鼻内、关节内或局部类固醇
  • 在无活动性自身免疫疾病的情况下，允许肾上腺替代类固醇剂量>10 mg每日泼尼松当量
  • 允许因过敏情况（如造影剂过敏）短期临时使用全身皮质类固醇
• 既往异基因干细胞或实体器官移植
• 入组前30天内接种过减毒活疫苗
• 研究治疗首次给药前6个月内有记录的肝性脑病
• 研究治疗首次给药前6个月内出现临床意义的腹水（即需要穿刺或增加利尿剂剂量的腹水）
• 存在可能影响方案依从性、参与安全性或结果解释的显著未控制伴随疾病的证据。这包括显著肝病（如肝硬化、未控制的主要癫痫发作障碍或上腔静脉综合征）或研究者认为符合这些标准的任何其他严重医学状况或临床实验室检查异常
• 患者怀孕或哺乳
• 无法吞咽片剂或通过口服、鼻胃管（NG）或胃造口管（PEG）摄入混悬液，或不愿或不能接受静脉给药
• 研究治疗首次给药时存在任何其他活动性恶性肿瘤，或研究治疗首次给药前2年内诊断出需要积极治疗的另一种恶性肿瘤，浅表皮肤癌或局部低度肿瘤被认为已治愈且未接受全身治疗者除外。偶然诊断的前列腺癌允许，如果评估为分期≤T2N0M0且Gleason评分≤6
• 可能干扰方案依从性或提供知情同意能力的精神疾病史
• 研究者认为可能危及参与者安全或方案依从性的任何情况的参与者