セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害薬と重篤な有害事象のリスク

ベンラファキシンとデュロキセチンは、高齢者のうつ病、不安神経症、神経障害性疼痛の治療に一般的に処方されるセロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）です。

両薬剤は肝臓で代謝され、腎臓経路を介して排泄されます。腎機能の低下した患者では、ベンラファキシンとデュロキセチンのクリアランスが低下し、全身への曝露量が増加する可能性があります。腎機能の低下した高齢者におけるベンラファキシンとデュロキセチンの使用は、重篤な有害事象の発症リスクを高める可能性があります。

日常的な臨床ケアにおいて腎機能を評価する最も一般的な指標は、推算糸球体濾過量（eGFR）であり、検査報告書では mL/分/1.73 m² と表記されます。正常なeGFRは >90 mL/分/1.73 m² であり、値が <45 mL/分/1.73 m² の場合は低いとみなされます。

研究者は、オンタリオ州の腎機能の低下した高齢者を対象とした集団ベースのコホート研究を実施し、外来診療において高用量SNRI（ベンラファキシン >37.5-150 mg/日またはデュロキセチン >30-120 mg/日）を開始した患者と、低用量SNRI（ベンラファキシン 37.5 mg/日またはデュロキセチン 30 mg/日）を開始した患者の間での重篤な有害事象のリスクを比較することを目的としています。二次解析では、低用量ベンラファキシン（37.5 mg/日）と低用量デュロキセチン（30 mg/日）の比較、および各薬剤内での高用量と低用量の比較を評価します。

方法：

この集団ベースの後ろ向きコホート研究では、適格参加者には、オンタリオ州の、eGFR <45 mL/分/1.73 m²（透析を受けていない、または腎移植の既往歴がない）の高齢者（≧66歳）で、経口ベンラファキシンまたはデュロキセチンの新規外来処方箋が調剤された患者を含みます。オンタリオ州では、2008年1月1日から2025年12月1日の間に参加者を募集します。

治療開始時の処方日用量に基づき、ベンラファキシンを開始した個人は、低用量群（37.5 mg/日）と高用量群（>37.5-150 mg/日）の2つのグループに分類されます。同様に、デュロキセチンを開始した参加者は、低用量群（30 mg/日）と高用量群（>30-120 mg/日）に分類されます。

プロペンシティスコア重み付けを使用して、治療開始時の用量カテゴリーを含む、測定されたベースライン特性の包括的なセットにおいて両群がよくバランスが取れていることを確認します。二次解析用に、別個のプロペンシティスコアモデルが開発されます。

主要評価項目は、30日間の全原因による救急外来受診、入院、または死亡の複合評価項目です。

*背景* ベンラファキシンとデュロキセチンは、腎機能の低下した高齢者において、大うつ病性障害、不安神経症、神経障害性疼痛に対して、様々な日用量で一般的に処方されるセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬です。文献で報告されているベンラファキシンとデュロキセチンに関連する重篤な有害事象には、低ナトリウム血症、不整脈、低血圧、転倒、およびせん妄などの中枢神経系関連有害事象が含まれます。

全体として、腎機能の低下した患者におけるSNRI（ベンラファキシンとデュロキセチン）の安全性データは限られており、実際の安全性プロファイルを評価し、より良いケアに役立てるための集団ベースの研究の必要性が浮き彫りになっています。

腎機能の低下した高齢者におけるSNRI開始の比較的および用量特異的なリスクを理解することは、より安全な処方を支援し、この集団における臨床的転帰を改善するのに役立つ可能性があります。

*目的* 外来診療において、腎機能の低下した（eGFR <45 mL/分/1.73 m² だが透析を受けていない、または腎移植の既往歴がない）高齢者が、高用量SNRI（ベンラファキシン >37.5-150 mg/日またはデュロキセチン >30-120 mg/日）を開始した場合と、低用量SNRI（ベンラファキシン 37.5 mg/日またはデュロキセチン 30 mg/日）を開始した場合とで、30日間の全原因による救急外来受診、全原因による入院、または全原因による死亡の複合評価項目のリスクがより高いか？

*研究デザインと設定* 研究者は、オンタリオ州の連結された管理医療データを使用した集団ベースの後ろ向きコホート研究を提案します。オンタリオ州のコホートが小さすぎて信頼できる推定値を生成できない場合、研究者はアルバータ州の医療管理データを使用した分析を実施することで研究を拡充します。

オンタリオ州のデータは、ICES（Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca）から取得します。これは、政府が資金を提供する単一支払者医療制度の下で病院および医師サービスへの普遍的アクセスを有するオンタリオ州住民の、安全で暗号化された個人レベルのデータを提供します。本研究におけるデータの使用は、オンタリオ州の個人健康情報保護法第45条に基づいて許可されており、研究倫理委員会の審査を必要としません。主要評価項目を分析するために必要な情報は、ICESシステム内の特定のデータベースで利用可能です：全原因による入院に関するデータはカナダ保健情報研究所退院要約データベースで、救急外来受診に関するデータは全国外来ケア報告システムで、死亡に関するデータは登録者データベースで利用可能です。

研究者がアルバータ州で研究を実施し、その結果をオンタリオ州と結合する場合、アルバータ州のデータはアルバータ腎臓病ネットワークを通じてアクセスされます。このデータセットは約2021年で終了します。

研究者は、結果分析を実施する前に、研究プロトコルを公開登録し、研究の説明、デザイン、および統計分析を文書化します。本研究の結果は、観察的日常収集健康データを用いて実施された研究の報告（RECORD）報告ガイドラインに従って報告されます。

*研究対象集団* 研究者は、eGFR <45 mL/分/1.73 m²（透析を受けていない、または腎移植の既往歴がない）の高齢者（≧66歳）で、経口ベンラファキシンまたはデュロキセチンの新規外来処方箋を受けたすべての患者を含みます。処方箋の調剤日を指標日とします。コホートエントリーの一意性を確保するために、最初の適格な処方箋のみを含めます。各個人はコホートに一度だけ参加できます。

*ベースライン特性* 健康記録、国勢調査ファイル、退院記録、検査データ、および医師請求データは、人口統計学的特性（年齢、性別、地方性、近隣所得五分位など）、併存疾患、および薬剤使用を含むベースライン変数を提供します。ベースラインの併存疾患と医療利用は、指標日から5年間および1年間の遡及期間を使用して評価されます。ベースラインの薬剤使用は、指標日の120日前以内に評価されます。

*統計分析計画* カテゴリカル変数は頻度と割合として要約され、連続変数は適切に、標準偏差（SD）を伴う平均値または四分位範囲（IQR）を伴う中央値として要約されます。

ベースライン特性は、標準化平均差（SMD）を使用して曝露群間で比較され、絶対SMDが10％を超える場合は意味のある不均衡を示すとみなされます。このアプローチは、高用量SNRI（ベンラファキシン >37.5-150 mg/日およびデュロキセチン >30-120 mg/日）と低用量SNRI（ベンラファキシン 37.5 mg/日およびデュロキセチン 30 mg/日）の間の主要比較、ならびに低用量ベンラファキシン（37.5 mg/日）対低用量デュロキセチン（30 mg/日）、および各薬剤内での高用量対低用量の二次比較に使用されます。

比較群のバランス調整：研究者は、プロペンシティスコアに基づく治療逆確率重み付け（IPTW）を使用して、ベンラファキシンおよびデュロキセチン使用の予測因子を含む、曝露群間のベースライン特性をバランス調整します。

プロペンシティスコアは、すべてのベースライン特性を含む多変量ロジスティック回帰モデルを使用して生成されます。

治療群における平均治療効果（ATT）重みが使用され、低用量SNRI群の患者には（プロペンシティスコア / [1 - プロペンシティスコア]）の重みが割り当てられ、高用量SNRI群の患者には重み1が割り当てられます。この方法により、低用量群の測定されたベースライン特性の分布が高用量群と類似した重み付け擬似集団が生成されます。ベースライン特性は、加重前および加重後のサンプルで標準化差を使用して群間で比較されます。

回帰分析：全原因による救急外来受診、全原因による入院、または全原因による死亡の複合評価項目である主要評価項目を評価するために、研究者は修正ポアソン回帰分析を適用してリスク比（95％信頼区間）を推定し、二項回帰を使用してリスク差（95％信頼区間）を推定します。これには、低用量群を参照群とした加重コホートを使用します。

二次解析：

研究者は、多重比較の調整を行わずに、すべての二次評価項目に対して独立した検定を実施します。各評価項目は独立して分析および報告されます。ベストプラクティスに従い、主要評価項目はそのP値とともに提示され、研究者はすべての二次評価項目を点推定値と95％信頼区間を使用して報告します。

追加解析：研究者は、7つの追加解析を実施する計画です。

1. 効果測定値修飾（EMM）：

   EMMを評価するために、研究者はコホートをすべてのeGFRレベルに拡大し、eGFR ≧60、45-<60、および <45 mL/分/1.73 m² の3つのグループに分類します。高用量SNRI群と低用量SNRI群の間のベースライン特性は、すべての腎機能カテゴリーを組み合わせた場合、および3つのeGFRカテゴリー（≧60、45-<60、および <45 mL/分/1.73 m²）それぞれ内で、標準化差を使用して評価されます。

   高用量SNRI群と低用量SNRI群の間のベースライン特性をさらにバランス調整するために、研究者は、すべてのeGFRカテゴリーを組み合わせた場合、および3つのeGFRカテゴリーそれぞれ内でのプロペンシティスコアに基づいて、IPTW法（上記）を適用します。

   主要複合評価項目（30日間の全原因による救急外来受診、全原因による入院、または全原因による死亡の複合評価項目）に対する絶対尺度でのEMMが、3つのベースラインeGFRカテゴリーにわたって検討されます。

   EMMは加法スケールと乗法スケールの両方で評価されます。加法交互作用については、研究者は二項回帰（恒等リンク関数）を使用してリスク差を推定し、高用量SNRIと低用量SNRIおよびeGFR層の間の交互作用項を含めます。乗法交互作用については、研究者は修正ポアソン回帰分析を使用してリスク比を推定し、ベンラファキシンとデュロキセチンおよびeGFR層の間の交互作用項を含めます。

2. 腎機能の低下した高齢者におけるセロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ベンラファキシンとデュロキセチン）の安全性を検討する我々の関心は、研究者が700以上の集団ベースの新規使用者コホート研究を実行し、それぞれが腎機能の層にわたる74の急性（30日間）評価項目を比較した、高スループットコンピューティング分析に由来します。この分析では、ベンラファキシンとデュロキセチンが非使用者と別々に比較され、研究者は有害の兆候を発見し、それが現在の研究を実施するきっかけとなりました。高スループット分析は、2008年1月1日から2020年3月1日までのオンタリオ州のデータを使用して実行されました。結果を確認するために、重複がない場合、研究者は2020年3月1日以降のコホートに制限して分析を実施します。

   高用量SNRI対低用量SNRIと主要評価項目との関連が、2つの期間カテゴリー（高スループットコンピューティングの終了日までの期間と、その後の期間）で異なる（修正される）かどうかを検討します。

   研究者は、非重複期間、すなわち2020年3月1日以降に制限した分析を実施します。

3. 30日以内のすべての評価項目についてハザード比を計算し、介入が時間の経過とともに各評価項目に与える影響を示します。研究者は、ハザード比の結果がリスク比と類似することを期待しています。短期間の追跡期間ではハザード比とリスク比の差は最小限かもしれませんが、ハザード比は時間対イベント分析を考慮することで追加の洞察を提供します。
4. SNRI使用者（低用量および高用量SNRIを別々に）とSNRI非使用者を別々に比較し、用量比較分析で観察されたリスクの大きさと方向を文脈化します。この分析は新規使用者デザインに従い、プロペンシティスコア重み付けを適用して、研究薬剤と非使用者の間のベースライン特性をバランス調整します。
5. 研究者は、E値分析を実施して、測定された共変量を調整しながら、観察された関連を排除するために、測定されていない交絡因子が処方薬と関心のある評価項目の両方と持つ必要のある最小の関連強度を決定します。

6. 腎機能の低下した患者（eGFR <45 mL/分/1.73 m²）において、研究者は事前に指定されたサブグループ解析を実施し、ベンラファキシン対デュロキセチン使用者と30日間の主要複合評価項目との関連が、臨床的に関連するサブグループ間で異なるかどうかを検討します。

   サブグループは、ベースラインeGFRカテゴリー（30-<45 および <30 mL/分/1.73 m²）、ベースラインの長期療養施設入所、不安とうつ病、認知症、および双極性障害によって定義されます。効果測定値修飾は、加重回帰モデルにおける交互作用項を使用して、加法スケールと乗法スケールの両方で評価されます。

7. 研究者は、腎機能の低下した患者におけるSNRI（ベンラファキシンとデュロキセチン）の用量特異的グループ間で、主要な30日間複合評価項目との関連が異なるかどうかを検討する追加解析を実施します。計画された用量特異的比較には以下が含まれます：（i）低用量ベンラファキシン対低用量デュロキセチン、（ii）低用量対高用量デュロキセチン、（iii）低用量対高用量ベンラファキシン。

   • *オンタリオ州とアルバータ州からの評価項目結果の結合* このアプローチは、研究者がアルバータ州で分析を実施する場合にのみ使用されます。プライバシー保護方法：研究者は、プライバシー制約により個人レベルデータを共有できない多施設研究においてリスク比を推定するために、プライバシー保護コックスベースのアプローチを使用する計画です。提案された方法では、各州から研究チームへの要約レベルの出力の単一転送のみが必要です。これは、結合された個人レベルデータからの対応する対数二項回帰と同一の結果を生成します。この方法は、生存アウトカムに対するリスクセット表アプローチを適応させ、層別化された州固有のベースラインリスクを仮定し、プロペンシティスコアマッチングや重み付けなどの交絡緩和戦略を各州で個別に適用できるようにすることで開発されました。各州は、その個人レベルデータを使用してこれらの要約表を独立して計算します。アルバータ州で生成された要約レベルのリスクセット表は、調整サイトのアナリストへの単一のデータ転送で共有され、アナリストはそれらを使用して結合されたリスク比と95％信頼区間を推定します。これにより、データのプライバシーを維持し、規制遵守を確保しながら、堅牢で一貫した分析が可能になります。個人の特定の可能性を最小限に抑えるためのプライバシー規制に準拠するために、すべての原稿において、参加者が5人以下の場合は個人数は抑制されます（≦5として報告）。すべてのチームメンバーは、必要なデータ機密保持契約およびデータ使用契約に署名します。