Serotonin-noradrenalin gjenopptakshemmere og risikoen for alvorlige bivirkninger

Venlafaksin og duloksetin er serotonin-noradrenalin-gjenopptakshemmere (SNRI-er) som vanligvis foreskrives til eldre for depresjon, angst og nevropatisk smerte.

Begge legemidlene metaboliseres i leveren, og deres eliminering skjer via nyrene. Klaringen av venlafaksin og duloksetin kan være redusert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, noe som fører til økt systemisk eksponering. Bruk av venlafaksin og duloksetin hos eldre med nedsatt nyrefunksjon kan øke risikoen for alvorlige bivirkninger.

Den vanligste måten å vurdere nyrefunksjon på i rutinemessig klinisk praksis er estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR), uttrykt i laboratorierapporter som ml/min/1,73 m². En normal eGFR er >90 ml/min/1,73 m², og en verdi <45 ml/min/1,73 m² anses som lav.

Forskerne har som mål å gjennomføre en populasjonsbasert kohortstudie blant eldre med nedsatt nyrefunksjon i Ontario, der de sammenligner risikoen for alvorlige bivirkninger blant de som starter med høydose SNRI-er—venlafaksin (>37,5–150 mg/dag) eller duloksetin (>30–120 mg/dag)—kontra lavdose SNRI-er—venlafaksin (37,5 mg/dag) eller duloksetin (30 mg/dag)—i ambulant setting. Sekundæranalyser vil vurdere lavdose venlafaksin (37,5 mg/dag) kontra lavdose duloksetin (30 mg/dag) og høye kontra lavere doser innenfor hvert legemiddel.

Metoder:

I denne populasjonsbaserte retrospektive kohortstudien vil kvalifiserte deltakere inkludere eldre (≥66 år) med eGFR <45 ml/min/1,73 m² (som ikke får dialyse eller har en historie med nyretransplantasjon) fra Ontario som fikk utlevert et nytt ambulant resept på peroral venlafaksin eller duloksetin. I Ontario vil inkluderingen skje mellom 1. januar 2008 og 1. desember 2025.

Basert på den foreskrevne daglige dosen ved behandlingsstart, vil personer som starter med venlafaksin bli kategorisert i to grupper: lavdose (37,5 mg/dag) og høydose (>37,5–150 mg/dag). Tilsvarende vil deltakere som starter med duloksetin bli kategorisert som lavdose (30 mg/dag) og høydose (>30–120 mg/dag) grupper.

Propensity score-vektlegging vil bli brukt for å sikre at begge gruppene er godt balanserte på et omfattende sett av målte baseline-egenskaper, inkludert dosekategorien ved behandlingsstart. Separate propensity score-modeller vil bli utviklet for sekundæranalysene.

Primærutfall vil være en 30-dagers sammensetning av akuttmottaksopphold, innleggelse eller dødelighet av alle årsaker.

*Bakgrunn* Venlafaksin og duloksetin er serotonin-noradrenalin-gjenopptakshemmere som vanligvis foreskrives til eldre med nedsatt nyrefunksjon for alvorlig depresjonslidelse, angst og nevropatisk smerte, over et spekter av daglige doser. Alvorlige bivirkninger knyttet til venlafaksin og duloksetin rapportert i litteraturen inkluderer hyponatremi, hjerterytmeforstyrrelser, hypotensi, fall og sentralnervesystem-relaterte bivirkninger som delirium.

Samlet sett er sikkerhetsdata om SNRI-er (venlafaksin og duloksetin) hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon begrenset, noe som understreker behovet for en populasjonsbasert studie for å vurdere deres sikkerhetsprofiler i virkeligheten og bidra til bedre behandling.

Forståelse av de komparative og dosespesifikke risikoene ved å starte SNRI-er hos eldre med nedsatt nyrefunksjon kan bidra til tryggere forskrivning og bedre kliniske utfall i denne populasjonen.

*Mål* Finnes det en høyere 30-dagers risiko for et sammensatt utfall av akuttmottaksopphold, innleggelse eller dødelighet av alle årsaker blant eldre med nedsatt nyrefunksjon (en eGFR <45 ml/min per 1,73 m², men som ikke får dialyse eller har en historie med nyretransplantasjon) som starter med høydose (venlafaksin >37,5–150 mg/dag eller duloksetin >30–120 mg/dag) kontra lavdose (venlafaksin 37,5 mg/dag eller duloksetin 30 mg/dag) SNRI-er i ambulant setting?

*Studiedesign og setting* Forskerne foreslår en populasjonsbasert retrospektiv kohortstudie som bruker koblede administrative helsedata fra Ontario. Dersom Ontariokohorten er for liten til å generere pålitelige estimater, vil forskerne utvide studien ved å utføre en analyse med Alberta helseadministrative data.

Ontariodata vil bli hentet fra ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Det tilbyr sikre, krypterte individnivådata for innbyggere i Ontario, alle med universell tilgang til sykehus- og legetjenester under et statlig finansiert, enkeltbetaler helsevesen. Bruken av data i denne studien er autorisert under seksjon 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act, som ikke krever gjennomgang av en forskningsetisk komité. Informasjonen som trengs for å analysere primærutfallene er tilgjengelig i spesifikke databaser innen ICES-systemet: data om innleggelser av alle årsaker er tilgjengelig i Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, akuttmottaksopphold er registrert i National Ambulatory Care Reporting System, og dødelighet er tilgjengelig i Registered Persons Database.

Hvis forskerne går videre med å gjennomføre studien i Alberta og kombinere funnene med Ontario, vil Albertadata bli tilgjengeliggjort gjennom Alberta Kidney Disease Network; dette datasettet slutter ca. 2021.

Forskerne registrerer offentlig studieprotokollen og dokumenterer studiebeskrivelsen, designet og statistisk analyse før de gjennomfører utfallsanalyser. Resultatene av denne studien vil bli rapportert i samsvar med REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD) rapporteringsretningslinjer.

*Studiepopulasjon* Forskerne vil inkludere alle eldre (≥66 år) med en eGFR <45 ml/min per 1,73 m² (som ikke får dialyse eller har en historie med nyretransplantasjon) som mottok et nytt ambulant resept på peroral venlafaksin eller duloksetin. Utleveringsdatoen for reseptet vil tjene som indeksdato. Bare den første kvalifiserte resepten vil bli inkludert for å sikre unik kohortinntreden; hvert individ kan kun inntre i kohorten én gang.

*Baseline-egenskaper* Helseregistre, folketellingsfiler, sykehusutskrivningsregistre, laboratoriedata og levekrav vil gi baseline-variabler, inkludert demografiske egenskaper (som alder, kjønn, landlighet, nabolagsinntektskvintil, etc.), komorbiditeter og medisinbruk. Baseline-komorbiditeter og helsetjenestebruk vil bli vurdert ved bruk av 5-års og 1-års tilbakeblikkperioder fra indeksdatoen. Baseline-medisinbruk vil bli vurdert innen 120 dager før indeksdatoen.

*Statistisk analyseplan* Kategoriske variabler vil bli oppsummert som frekvenser og proporsjoner, mens kontinuerlige variabler vil bli oppsummert som gjennomsnitt med standardavvik (SD) eller medianer med interkvartilområder (IQR), etter som det er passende.

Baseline-egenskaper vil bli sammenlignet mellom eksponeringsgrupper ved bruk av standardiserte middelforskjeller (SMD), der en absolutt SMD større enn 10 % anses som indikativ for en meningsfull ubalanse. Denne tilnærmingen vil bli brukt for den primære sammenligningen mellom høydose (venlafaksin >37,5–150 mg/dag og duloksetin >30–120 mg/dag) og lavdose SNRI-er (venlafaksin 37,5 mg/dag og duloksetin 30 mg/dag), samt for sekundære sammenligninger av lavdose venlafaksin (37,5 mg/dag) kontra lavdose duloksetin (30 mg/dag), og mellom høydose og lavdose innen hvert legemiddel.

Balansering av sammenligningsgrupper: Forskerne vil bruke invers sannsynlighet for behandlingsvektlegging (IPTW) på propensity score for å balansere baseline-egenskaper mellom eksponeringsgruppene, inkludert prediktorer for bruk av venlafaksin og duloksetin.

Propensity scores vil bli generert ved bruk av en multivariabel logistisk regresjonsmodell med alle baseline-egenskaper.

Gjennomsnittlig behandlingseffekt i de behandlede (ATT) vekter vil bli brukt, der pasienter i lavdose SNRI-gruppen vil få tildelt vekter på (propensity score / [1 - propensity score]), og pasienter i høydose SNRI-gruppen vil få tildelt en vekt på 1. Denne metoden produserer en vektet pseudopopulasjon der fordelingen av målte baseline-egenskaper i lavdosegruppen er lik den i høydosegruppen. Baseline-egenskaper vil bli sammenlignet mellom grupper ved bruk av standardiserte forskjeller i både uvektede og vektede prøver.

Regresjonsanalyse: For å evaluere primærutfallsmålet for sammensatt mål av akuttmottaksopphold, innleggelse eller dødelighet av alle årsaker, vil forskerne anvende en modifisert Poisson-regresjonsanalyse for å estimere risikoforholdet (95 % konfidensintervaller) og binomial regresjon for å estimere risikoforskjellen (95 % konfidensintervaller) ved bruk av den vektede kohorten, med lavdosegruppen som referanse.

Sekundæranalyser:

Forskerne vil utføre uavhengig testing for alle sekundære utfall uten justering for multiple sammenligninger. Hvert utfall vil bli analysert og rapportert uavhengig. I tråd med beste praksis vil primærutfallet bli presentert med sin P-verdi, og forskerne vil rapportere alle sekundære utfall ved bruk av punktestimater med 95 % konfidensintervaller.

Ytterligere analyser: Forskerne planlegger å gjennomføre syv ytterligere analyser.

1. Effektmålmodifisering (EMM):

   For å evaluere EMM vil forskerne utvide kohorten til alle eGFR-nivåer og kategorisere dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45–<60, og <45 ml/min/1,73 m². Baseline-egenskaper mellom høydose- og lavdose SNRI-gruppene vil bli vurdert ved bruk av standardiserte forskjeller for alle nyrefunksjonskategorier kombinert, og innen hver av de tre eGFR-kategoriene (≥60, 45–<60, og <45 ml/min/1,73 m²).

   For å ytterligere balansere baseline-egenskaper mellom høydose- og lavdose SNRI-gruppene, vil forskerne anvende IPTW-metoden (beskrevet ovenfor), basert på propensity scores for alle eGFR-kategorier kombinert og innen hver av de tre eGFR-kategoriene.

   EMM på absolutt skala for det primære sammensatte utfallet (30-dagers sammensatt utfall av akuttmottaksopphold, innleggelse eller dødelighet av alle årsaker) vil bli undersøkt over tre baseline eGFR-kategorier.

   EMM vil bli vurdert på både additiv og multiplikativ skala. For additiv interaksjon vil forskerne bruke binomial regresjon med identitetslenke for å estimere risikoforskjeller, inkludert et interaksjonsledd mellom høydose SNRI-er og lavdose SNRI-er og eGFR-strata.

   For multiplikativ interaksjon vil forskerne bruke modifisert Poisson-regresjonsanalyse for å estimere risikoforhold, inkludert et interaksjonsledd mellom venlafaksin og duloksetin og eGFR-strata.

2. Vår interesse for å undersøke sikkerheten til serotonin-noradrenalin-gjenopptakshemmere (venlafaksin og duloksetin) hos eldre med nedsatt nyrefunksjon stammer fra høytytende databehandlingsanalyse der forskerne utførte 700+ populasjonsbaserte, nybruker-kohortstudier, hver sammenlignende 74 akutte (30-dagers) utfall over strata av nyrefunksjon. I denne analysen ble venlafaksin og duloksetin sammenlignet mot ikke-brukere, separat; forskerne fant tegn på skade, noe som fikk oss til å gjennomføre denne studien. Høytytende analyse ble kjørt med Ontariodata fra 1. januar 2008 til 1. mars 2020. For å bekrefte resultater, når det ikke er overlapp, vil forskerne utføre analysen ved å begrense kohorten etter 1. mars 2020.

   Undersøk om sammenhengen mellom høydose SNRI-er kontra lavdose SNRI-er og primærutfallet er forskjellig (modifisert) i 2 periodekategorier (perioden før sluttdatoen for høytytende databehandling, og perioden etter sluttdatoen for høytytende databehandling).

   Forskerne vil utføre analyse begrenset til ikke-overlappperioden, dvs. etter 1. mars 2020.

3. Beregn fareforholdet for alle utfall innen 30 dager, som illustrerer effekten av intervensjonen på hvert utfall over tid. Forskerne forventer at fareforholdsresultater ligner på risikoforholdsresultater. Selv om forskjellen mellom fareforhold og risikoforhold kan være minimal over en kort oppfølgingsperiode, gir fareforholdet ytterligere innsikt ved å ta hensyn til tid-til-hendelse-analyse.
4. Sammenlign SNRI-brukere (lavdose og høydose SNRI-er separat) med ikke-brukere av SNRI-er, separat, for å kontekstualisere størrelsen og retningen på risikoen observert i dose-sammenligningsanalysen. Denne analysen vil følge et nybrukerdesign og anvende propensity score-vektlegging for å balansere baseline-egenskaper mellom studielegemidler og ikke-brukere.
5. Forskerne vil utføre E-verdi-analyser for å bestemme minimum assosiasjonsstyrke en umålt forvekslingsfaktor ville trenge med både reseptlegemiddelet og utfallet av interesse (mens justering for målte kovariater) for å eliminere den observerte assosiasjonen.

6. Blant pasienter med nedsatt nyrefunksjon (eGFR <45 ml/min/1,73 m²), vil forskerne gjennomføre forhåndsspesifiserte undergruppsanalyser for å undersøke om sammenhengen mellom venlafaksin kontra duloksetin-brukere og det 30-dagers primære sammensatte utfallet varierer på tvers av klinisk relevante undergrupper.

   Undergrupper vil bli definert av baseline eGFR-kategori (30–<45 og <30 ml/min/1,73 m²), baseline langtidspleie, angst og depresjon, demens og bipolar lidelse. Effektmålmodifisering vil bli vurdert på både additiv og multiplikativ skala ved bruk av interaksjonsledd i vektede regresjonsmodeller.

7. Forskerne vil gjennomføre ytterligere analyser for å undersøke om sammenhengen med det primære 30-dagers sammensatte utfallet varierer på tvers av dosespesifikke grupper av SNRI-er (venlafaksin og duloksetin) blant pasienter med nedsatt nyrefunksjon. De planlagte dosespesifikke sammenligningene vil inkludere: (i) lavdose venlafaksin kontra lavdose duloksetin, (ii) lavdose kontra høydose duloksetin, (iii) lavdose kontra høydose venlafaksin.

   • Kombinere utfallsresultater fra Ontario og Alberta* Denne tilnærmingen vil kun bli brukt hvis forskerne går videre med å gjennomføre analysen i Alberta. Personvernbeskyttende metode: Forskerne planlegger å bruke en personvernbeskyttende Cox-basert tilnærming for å estimere risikoforhold i flerstedstudier der individnivådata ikke kan deles på grunn av personvernbegrensninger. Den foreslåtte metoden krever bare en enkelt overføring av sammendragsnivå-utdata fra hver provins til forskningsteamet. Den produserer resultater identiske med de fra en tilsvarende log-binomial regresjon med kombinert individnivådata. Metoden ble utviklet ved å tilpasse risk-set table-tilnærmingen for overlevelsesutfall, forutsett stratifiserte, provinspesifikke baselinjerisikoer, og tillatt at forvekslingsreduserende strategier, som propensity score-matching eller vektlegging, kan anvendes individuelt i hver provins. Hver provins vil uavhengig beregne disse sammendragstabellene ved bruk av sine individnivådata. Sammendragsnivå risk-set tabellene generert i Alberta vil bli delt i en enkelt dataoverføring til koordinerende steds analytiker, som vil bruke dem til å estimere de kombinerte risikoforholdene og 95 % konfidensintervaller. Dette vil muliggjøre robust, konsistent analyse samtidig som personvern opprettholdes og regulatorisk etterlevelse sikres. For å overholde personvernforskrifter for å minimere sjansen for identifikasjon av ethvert individ, vil i alle manuskripter antall individer bli undertrykt i tilfelle 5 eller færre deltakere (rapportert som ≤5). Alle teammedlemmer vil signere eventuelle nødvendige datakonfidensialitets- og databruksavtaler.