Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина и риск серьезных нежелательных явлений

Венлафаксин и дулоксетин являются ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), которые часто назначаются пожилым людям при депрессии, тревожности и нейропатической боли.

Оба препарата метаболизируются в печени, а их выведение происходит через почки. Клиренс венлафаксина и дулоксетина может снижаться у пациентов с низкой функцией почек, что приводит к увеличению системной экспозиции. Применение венлафаксина и дулоксетина у пожилых людей с низкой функцией почек может повышать риск развития серьёзных нежелательных явлений.

Наиболее распространённым показателем для оценки функции почек в рутинной клинической практике является расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), выражаемая в лабораторных отчётах как мл/мин/1,73 м². Нормальная рСКФ составляет >90 мл/мин/1,73 м², а значение <45 мл/мин/1,73 м² считается низким.

Исследователи планируют провести популяционное когортное исследование среди пожилых людей с низкой функцией почек в Онтарио, сравнивая риск серьёзных нежелательных явлений у тех, кто начинает приём высоких доз СИОЗСН — венлафаксина (>37,5–150 мг/сут) или дулоксетина (>30–120 мг/сут), по сравнению с низкими дозами СИОЗСН — венлафаксина (37,5 мг/сут) или дулоксетина (30 мг/сут) в амбулаторных условиях. Вторичные анализы будут оценивать низкие дозы венлафаксина (37,5 мг/сут) по сравнению с низкими дозами дулоксетина (30 мг/сут), а также высокие дозы по сравнению с низкими дозами для каждого препарата отдельно.

Методы:

В этом популяционном ретроспективном когортном исследовании подходящие участники будут включать пожилых людей (≥66 лет) с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² (не получающих диализ и не имеющих в анамнезе трансплантации почки) из Онтарио, которым был выписан новый амбулаторный рецепт на пероральный венлафаксин или дулоксетин. В Онтарио набор участников будет происходить в период с 1 января 2008 года по 1 декабря 2025 года.

На основе назначенной суточной дозы на момент начала лечения лица, начинающие приём венлафаксина, будут разделены на две группы: низкие дозы (37,5 мг/сут) и высокие дозы (>37,5–150 мг/сут). Аналогично участники, начинающие приём дулоксетина, будут разделены на группы низких доз (30 мг/сут) и высоких доз (>30–120 мг/сут).

Для обеспечения сбалансированности обеих групп по комплексному набору измеряемых исходных характеристик, включая категорию дозы на момент начала лечения, будет использовано взвешивание по склонности. Для вторичных анализов будут разработаны отдельные модели склонности.

Первичным исходом будет 30-дневный композитный исход, включающий визит в отделение неотложной помощи по любой причине, госпитализацию или смертность.

*Предпосылки* Венлафаксин и дулоксетин являются ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, которые часто назначаются пожилым людям с низкой функцией почек при большом депрессивном расстройстве, тревожности и нейропатической боли в различных суточных дозах. Серьёзные нежелательные явления, связанные с венлафаксином и дулоксетином, о которых сообщается в литературе, включают гипонатриемию, сердечные аритмии, гипотензию, падения и нежелательные явления, связанные с центральной нервной системой, такие как делирий.

В целом, данные о безопасности СИОЗСН (венлафаксина и дулоксетина) у пациентов с низкой функцией почек ограничены, что подчёркивает необходимость популяционного исследования для оценки их профилей безопасности в реальной клинической практике и улучшения качества медицинской помощи.

Понимание сравнительных и дозозависимых рисков начала приёма СИОЗСН у пожилых людей с низкой функцией почек может способствовать более безопасному назначению препаратов и улучшению клинических исходов в этой популяции.

*Цель* Существует ли более высокий 30-дневный риск композитного исхода, включающего визит в отделение неотложной помощи по любой причине, госпитализацию или смертность, среди пожилых людей с низкой функцией почек (рСКФ <45 мл/мин на 1,73 м², но не получающих диализ и не имеющих в анамнезе трансплантации почки), которые начинают приём высоких доз (венлафаксин >37,5–150 мг/сут или дулоксетин >30–120 мг/сут) по сравнению с низкими дозами (венлафаксин 37,5 мг/сут или дулоксетин 30 мг/сут) СИОЗСН в амбулаторных условиях?

*Дизайн и условия исследования* Исследователи предлагают провести популяционное ретроспективное когортное исследование с использованием связанных административных данных о здоровье из Онтарио. Если когорта в Онтарио будет слишком мала для получения надёжных оценок, исследователи дополнят исследование, проведя анализ с использованием административных данных о здоровье Альберты.

Данные Онтарио будут получены из ICES (Институт клинических оценочных наук; ices.on.ca). Он предоставляет безопасные, зашифрованные данные на индивидуальном уровне для жителей Онтарио, все из которых имеют универсальный доступ к больничным и врачебным услугам в рамках государственной системы здравоохранения с единым плательщиком. Использование данных в этом исследовании разрешено в соответствии со статьёй 45 Закона Онтарио о защите персональной медицинской информации, которая не требует рассмотрения комитетом по этике исследований. Информация, необходимая для анализа первичных исходов, доступна в определённых базах данных системы ICES: данные о госпитализациях по любой причине доступны в Базе данных выписных эпикризов Канадского института информации о здоровье, визиты в отделения неотложной помощи фиксируются в Национальной системе отчётности по амбулаторной помощи, а данные о смертности доступны в Реестре зарегистрированных лиц.

Если исследователи решат провести исследование в Альберте и объединить результаты с данными Онтарио, доступ к данным Альберты будет осуществляться через Сеть по заболеваниям почек Альберты; этот набор данных заканчивается примерно в 2021 году.

Исследователи публично регистрируют протокол исследования и документируют описание, дизайн и статистический анализ до проведения анализа исходов. Результаты этого исследования будут представлены с соблюдением руководящих принципов отчётности RECORD (Отчётность исследований, проведённых с использованием рутинно собираемых наблюдательных данных о здоровье).

*Исследуемая популяция* Исследователи включат всех пожилых людей (≥66 лет) с рСКФ <45 мл/мин на 1,73 м² (не получающих диализ и не имеющих в анамнезе трансплантации почки), которые получили новый амбулаторный рецепт на пероральный венлафаксин или дулоксетин. Дата выдачи рецепта будет служить индексной датой. Будет включён только первый подходящий рецепт для обеспечения уникального входа в когорту; каждый человек может войти в когорту только один раз.

*Исходные характеристики* Медицинские записи, переписные файлы, записи о выписке из больницы, лабораторные данные и врачебные назначения предоставят исходные переменные, включая демографические характеристики (такие как возраст, пол, сельская местность, квинтиль дохода по району и т.д.), сопутствующие заболевания и использование лекарств. Исходные сопутствующие заболевания и использование медицинских услуг будут оценены с использованием периодов просмотра в 5 лет и 1 год до индексной даты. Использование лекарств на исходном уровне будет оценено в течение 120 дней до индексной даты.

*План статистического анализа* Категориальные переменные будут обобщены как частоты и пропорции, а непрерывные переменные будут обобщены как средние значения со стандартными отклонениями (СО) или медианы с межквартильными размахами (МКР), в зависимости от ситуации.

Исходные характеристики будут сравниваться между группами воздействия с использованием стандартизованных средних разностей (СМР), при этом абсолютное значение СМР более 10% будет считаться показателем существенного дисбаланса. Этот подход будет использоваться для первичного сравнения между высокими дозами (венлафаксин >37,5–150 мг/сут и дулоксетин >30–120 мг/сут) и низкими дозами СИОЗСН (венлафаксин 37,5 мг/сут и дулоксетин 30 мг/сут), а также для вторичных сравнений низких доз венлафаксина (37,5 мг/сут) с низкими дозами дулоксетина (30 мг/сут) и между высокими и низкими дозами для каждого препарата отдельно.

Балансировка групп сравнения: Исследователи будут использовать взвешивание по обратной вероятности лечения (ВОПЛ) на основе склонности для балансировки исходных характеристик между группами воздействия, включая предикторы использования венлафаксина и дулоксетина.

Баллы склонности будут сгенерированы с использованием многомерной логистической регрессионной модели со всеми исходными характеристиками.

Будут использованы веса среднего эффекта лечения на пролеченных (СЭП), при этом пациентам в группе низких доз СИОЗСН будут присвоены веса (балл склонности / [1 - балл склонности]), а пациентам в группе высоких доз СИОЗСН будет присвоен вес 1. Этот метод создаёт взвешенную псевдопопуляцию, в которой распределение измеренных исходных характеристик в группе низких доз аналогично таковому в группе высоких доз. Исходные характеристики будут сравниваться между группами с использованием стандартизованных разностей как во взвешенных, так и в невзвешенных выборках.

Регрессионный анализ: Для оценки первичного композитного исхода, включающего визит в отделение неотложной помощи по любой причине, госпитализацию или смертность, исследователи применят модифицированный регрессионный анализ Пуассона для оценки отношения рисков (95% доверительные интервалы) и биномиальную регрессию для оценки разницы рисков (95% доверительные интервалы) с использованием взвешенной когорты, где группа низких доз будет служить референтом.

Вторичные анализы:

Исследователи проведут независимое тестирование для всех вторичных исходов без корректировки на множественные сравнения. Каждый исход будет проанализирован и представлен независимо. В соответствии с лучшими практиками, первичный исход будет представлен со своим P-значением, а исследователи представят все вторичные исходы с использованием точечных оценок с 95% доверительными интервалами.

Дополнительные анализы: Исследователи планируют провести семь дополнительных анализов.

1. Модификация меры эффекта (ММЭ):

   Для оценки ММЭ исследователи расширят когорту до всех уровней рСКФ и разделят их на три группы: рСКФ ≥60, 45–<60 и <45 мл/мин/1,73 м². Исходные характеристики между группами высоких и низких доз СИОЗСН будут оценены с использованием стандартизованных разностей для всех категорий функции почек вместе, а также внутри каждой из трёх категорий рСКФ (≥60, 45–<60 и <45 мл/мин/1,73 м²).

   Для дальнейшей балансировки исходных характеристик между группами высоких и низких доз СИОЗСН исследователи применят метод ВОПЛ (описанный выше) на основе баллов склонности для всех категорий рСКФ вместе и внутри каждой из трёх категорий рСКФ.

   ММЭ в абсолютном масштабе для первичного композитного исхода (30-дневный композитный исход, включающий визит в отделение неотложной помощи по любой причине, госпитализацию или смертность) будет исследована в трёх исходных категориях рСКФ.

   ММЭ будет оценена как в аддитивной, так и в мультипликативной шкалах. Для аддитивного взаимодействия исследователи используют биномиальную регрессию с идентификационной связью для оценки разниц рисков, включая член взаимодействия между высокими дозами СИОЗСН и низкими дозами СИОЗСН и стратами рСКФ.

   Для мультипликативного взаимодействия исследователи используют модифицированный регрессионный анализ Пуассона для оценки отношений рисков, включая член взаимодействия между венлафаксином и дулоксетином и стратами рСКФ.

2. Наш интерес к изучению безопасности ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксина и дулоксетина) у пожилых людей с низкой функцией почек возник в результате анализа с использованием высокопроизводительных вычислений, в котором исследователи выполнили более 700 популяционных когортных исследований новых пользователей, каждое из которых сравнивало 74 острых (30-дневных) исхода по стратам функции почек. В этом анализе венлафаксин и дулоксетин сравнивались с неиспользованием отдельно; исследователи обнаружили признаки вреда, что побудило нас провести настоящее исследование. Анализ с использованием высокопроизводительных вычислений был проведён с использованием данных Онтарио с 1 января 2008 года по 1 марта 2020 года. Для подтверждения результатов, когда нет перекрытия, исследователи проведут анализ, ограничив когорту после 1 марта 2020 года.

   Исследовать, отличается ли (модифицируется) ассоциация между высокими дозами СИОЗСН по сравнению с низкими дозами СИОЗСН и первичным исходом в 2 категориях периодов (период до даты окончания высокопроизводительных вычислений и период после даты окончания высокопроизводительных вычислений).

   Исследователи проведут анализ, ограниченный периодом без перекрытия, т.е. после 1 марта 2020 года.

3. Вычислить отношение рисков для всех исходов в течение 30 дней, иллюстрируя влияние вмешательства на каждый исход с течением времени. Исследователи ожидают, что результаты отношений рисков будут аналогичны отношениям рисков. Хотя разница между отношениями рисков и отношениями рисков может быть минимальной в течение короткого периода наблюдения, отношение рисков предлагает дополнительное понимание, учитывая анализ времени до наступления события.
4. Сравнить пользователей СИОЗСН (низкие дозы и высокие дозы СИОЗСН отдельно) с неиспользованием СИОЗСН отдельно, чтобы контекстуализировать величину и направление риска, наблюдаемого в анализе сравнения доз. Этот анализ будет следовать дизайну новых пользователей и применять взвешивание по склонности для балансировки исходных характеристик между исследуемыми препаратами и неиспользованием.
5. Исследователи проведут анализ E-значений, чтобы определить минимальную силу ассоциации, которую неизмеренный искажающий фактор должен иметь как с назначаемым препаратом, так и с интересующим исходом (при корректировке на измеренные ковариаты), чтобы устранить наблюдаемую ассоциацию.

6. Среди пациентов с низкой функцией почек (рСКФ <45 мл/мин/1,73 м²) исследователи проведут предварительно определённые анализы подгрупп, чтобы изучить, различается ли ассоциация между пользователями венлафаксина и дулоксетина и 30-дневным первичным композитным исходом в клинически значимых подгруппах.

   Подгруппы будут определены по исходной категории рСКФ (30–<45 и <30 мл/мин/1,73 м²), исходному проживанию в учреждениях долгосрочного ухода, тревожности и депрессии, деменции и биполярному расстройству. Модификация меры эффекта будет оценена как в аддитивной, так и в мультипликативной шкалах с использованием членов взаимодействия во взвешенных регрессионных моделях.

7. Исследователи проведут дополнительные анализы, чтобы изучить, различается ли ассоциация с первичным 30-дневным композитным исходом в дозозависимых группах СИОЗСН (венлафаксина и дулоксетина) среди пациентов с низкой функцией почек. Запланированные дозозависимые сравнения будут включать: (i) низкие дозы венлафаксина против низких доз дулоксетина, (ii) низкие дозы против высоких доз дулоксетина, (iii) низкие дозы против высоких доз венлафаксина.

   • Объединение результатов исходов из Онтарио и Альберты* Этот подход будет использоваться только в том случае, если исследователи решат провести анализ в Альберте. Метод сохранения конфиденциальности: Исследователи планируют использовать метод сохранения конфиденциальности на основе Кокса для оценки отношений рисков в многоцентровых исследованиях, где данные на индивидуальном уровне не могут быть переданы из-за ограничений конфиденциальности. Предлагаемый метод требует только однократной передачи сводных результатов из каждой провинции исследовательской группе. Он даёт результаты, идентичные результатам соответствующей лог-биномиальной регрессии с объединёнными данными на индивидуальном уровне. Метод был разработан путём адаптации подхода таблицы множества рисков для исходов выживаемости, предполагая стратифицированные, специфичные для провинции исходные риски и позволяя применять стратегии смягчения искажения, такие как сопоставление или взвешивание по склонности, индивидуально в каждой провинции. Каждая провинция независимо рассчитает эти сводные таблицы, используя свои данные на индивидуальном уровне. Сводные таблицы множества рисков, сгенерированные в Альберте, будут переданы в ходе однократной передачи данных аналитику координирующего центра, который использует их для оценки объединённых отношений рисков и 95% доверительных интервалов. Это позволит провести надёжный, последовательный анализ, сохраняя конфиденциальность данных и обеспечивая соблюдение нормативных требований. Для соблюдения правил конфиденциальности с целью минимизации вероятности идентификации любого лица, во всех рукописях числа лиц подавляются в случае 5 или менее участников (указывается как ≤5). Все члены команды подпишут любые необходимые соглашения о конфиденциальности данных и использовании данных.