Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina y el riesgo de eventos adversos graves

La venlafaxina y la duloxetina son inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) comúnmente recetados en adultos mayores para la depresión, la ansiedad y el dolor neuropático.

Ambos medicamentos se metabolizan en el hígado y su eliminación implica la vía renal. La depuración de la venlafaxina y la duloxetina puede disminuir en pacientes con función renal baja, lo que conduce a una mayor exposición sistémica. El uso de venlafaxina y duloxetina en adultos mayores con función renal baja puede aumentar el riesgo de desarrollar eventos adversos graves.

La medida más común para evaluar la función renal en la atención clínica de rutina es la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), expresada en los informes de laboratorio como mL/min/1,73 m². Una TFGe normal es >90 mL/min/1,73 m², y un valor <45 mL/min/1,73 m² se considera bajo.

Los investigadores pretenden realizar un estudio de cohortes basado en la población entre adultos mayores con función renal baja en Ontario, comparando el riesgo de eventos adversos graves entre aquellos que inician IRSN en dosis altas (venlafaxina >37,5-150 mg/día o duloxetina >30-120 mg/día) frente a IRSN en dosis bajas (venlafaxina 37,5 mg/día o duloxetina 30 mg/día) en el ámbito ambulatorio. Los análisis secundarios evaluarán la venlafaxina en dosis baja (37,5 mg/día) frente a la duloxetina en dosis baja (30 mg/día) y las dosis altas frente a las dosis bajas dentro de cada fármaco.

Métodos:

En este estudio de cohortes retrospectivo basado en la población, los participantes elegibles incluirán adultos mayores (≥66 años) con TFGe <45 mL/min/1,73 m² (que no reciben diálisis ni tienen antecedentes de trasplante renal) de Ontario a quienes se dispensó una nueva receta ambulatoria de venlafaxina o duloxetina oral. En Ontario, la captación se realizará entre el 1 de enero de 2008 y el 1 de diciembre de 2025.

Según la dosis diaria prescrita al inicio del tratamiento, las personas que inicien venlafaxina se clasificarán en dos grupos: dosis baja (37,5 mg/día) y dosis alta (>37,5-150 mg/día). De manera similar, los participantes que inicien duloxetina se clasificarán en grupos de dosis baja (30 mg/día) y dosis alta (>30-120 mg/día).

Se utilizará la ponderación por puntaje de propensión para garantizar que ambos grupos estén bien equilibrados en un conjunto completo de características basales medidas, incluida la categoría de dosis al inicio del tratamiento. Se desarrollarán modelos de puntaje de propensión separados para los análisis secundarios.

El resultado primario será un compuesto de 30 días de visita al departamento de emergencias por todas las causas, hospitalización o mortalidad.

*Antecedentes* La venlafaxina y la duloxetina son inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina comúnmente recetados en adultos mayores con función renal baja para el trastorno depresivo mayor, la ansiedad y el dolor neuropático, en un rango de dosis diarias. Los eventos adversos graves asociados con la venlafaxina y la duloxetina reportados en la literatura incluyen hiponatremia, arritmias cardíacas, hipotensión, caídas y eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central como el delirio.

En general, los datos de seguridad sobre los IRSN (venlafaxina y duloxetina) en pacientes con función renal baja son limitados, lo que destaca la necesidad de un estudio basado en la población para evaluar sus perfiles de seguridad en el mundo real e informar una mejor atención.

Comprender los riesgos comparativos y específicos de la dosis al iniciar IRSN en adultos mayores con función renal baja puede ayudar a informar una prescripción más segura y mejorar los resultados clínicos en esta población.

*Objetivo* ¿Existe un mayor riesgo a 30 días de un resultado compuesto de visita al departamento de emergencias por todas las causas, hospitalización por todas las causas o mortalidad por todas las causas entre adultos mayores con función renal baja (una TFGe <45 mL/min por 1,73 m² pero que no reciben diálisis ni tienen antecedentes de trasplante renal) que inician IRSN en dosis altas (venlafaxina >37,5-150 mg/día o duloxetina >30-120 mg/día) frente a dosis bajas (venlafaxina 37,5 mg/día o duloxetina 30 mg/día) en el ámbito ambulatorio?

*Diseño y entorno del estudio* Los investigadores proponen un estudio de cohortes retrospectivo basado en la población utilizando datos administrativos de salud vinculados de Ontario. Si la cohorte de Ontario es demasiado pequeña para generar estimaciones confiables, los investigadores ampliarán el estudio realizando un análisis utilizando datos administrativos de salud de Alberta.

Los datos de Ontario se obtendrán de ICES (Instituto de Ciencias Evaluativas Clínicas; ices.on.ca). Ofrece datos individuales seguros y encriptados para los residentes de Ontario, todos con acceso universal a servicios hospitalarios y médicos bajo un sistema de salud de pagador único financiado por el gobierno. El uso de datos en este estudio está autorizado bajo la sección 45 de la Ley de Protección de la Información de Salud Personal de Ontario, que no requiere revisión por una junta de ética en investigación. La información necesaria para analizar los resultados primarios está disponible en bases de datos específicas dentro del sistema ICES: los datos sobre hospitalizaciones por todas las causas están disponibles en la Base de Datos de Resúmenes de Alta del Instituto Canadiense de Información sobre Salud, las visitas al departamento de emergencias se capturan en el Sistema Nacional de Informes de Atención Ambulatoria, y la mortalidad está disponible en la Base de Datos de Personas Registradas.

Si los investigadores proceden a realizar el estudio en Alberta y combinar los hallazgos con Ontario, los datos de Alberta se accederán a través de la Red de Enfermedad Renal de Alberta; este conjunto de datos termina en ~2021.

Los investigadores están registrando públicamente el protocolo del estudio y documentando la descripción, el diseño y el análisis estadístico antes de realizar los análisis de resultados. Los resultados de este estudio se reportarán siguiendo las pautas de reporte REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD).

*Población del estudio* Los investigadores incluirán a todos los adultos mayores (≥66 años) con una TFGe <45 mL/min por 1,73 m² (que no reciben diálisis ni tienen antecedentes de trasplante renal) que recibieron una nueva receta ambulatoria de venlafaxina o duloxetina oral. La fecha de dispensación de la receta servirá como fecha índice. Solo se incluirá la primera receta elegible para garantizar una entrada única en la cohorte; cada individuo puede ingresar a la cohorte solo una vez.

*Características basales* Los registros de salud, archivos del censo, registros de alta hospitalaria, datos de laboratorio y reclamos médicos proporcionarán variables basales, incluyendo características demográficas (como edad, sexo, ruralidad, quintil de ingresos del vecindario, etc.), comorbilidades y uso de medicamentos. Las comorbilidades basales y la utilización de atención médica se evaluarán utilizando períodos de retrospectiva de 5 años y 1 año desde la fecha índice. El uso de medicamentos basales se evaluará dentro de los 120 días anteriores a la fecha índice.

*Plan de análisis estadístico* Las variables categóricas se resumirán como frecuencias y proporciones, mientras que las variables continuas se resumirán como medias con desviaciones estándar (DE) o medianas con rangos intercuartílicos (RIC), según corresponda.

Las características basales se compararán entre los grupos de exposición utilizando diferencias de medias estandarizadas (DME), considerándose que una DME absoluta mayor del 10% indica un desequilibrio significativo. Este enfoque se utilizará para la comparación primaria entre IRSN en dosis altas (venlafaxina >37,5-150 mg/día y duloxetina >30-120 mg/día) e IRSN en dosis bajas (venlafaxina 37,5 mg/día y duloxetina 30 mg/día), así como para las comparaciones secundarias de venlafaxina en dosis baja (37,5 mg/día) frente a duloxetina en dosis baja (30 mg/día), y entre dosis alta y dosis baja dentro de cada fármaco.

Equilibrio del grupo comparador: Los investigadores utilizarán la ponderación por la probabilidad inversa del tratamiento (IPTW) en el puntaje de propensión para equilibrar las características basales entre los grupos de exposición, incluyendo predictores del uso de venlafaxina y duloxetina.

Los puntajes de propensión se generarán utilizando un modelo de regresión logística multivariable con todas las características basales.

Se utilizarán pesos del efecto promedio del tratamiento en los tratados (ATT), asignando a los pacientes en el grupo de IRSN en dosis baja pesos de (puntaje de propensión / [1 - puntaje de propensión]), y a los pacientes en el grupo de IRSN en dosis alta se les asignará un peso de 1. Este método produce una pseudo-población ponderada en la que la distribución de las características basales medidas en el grupo de dosis baja es similar a la del grupo de dosis alta. Las características basales se compararán entre grupos utilizando diferencias estandarizadas en muestras no ponderadas y ponderadas.

Análisis de regresión: Para evaluar la medida compuesta del resultado primario de visita al departamento de emergencias por todas las causas, hospitalización por todas las causas o mortalidad por todas las causas, los investigadores aplicarán un análisis de regresión de Poisson modificado para estimar la razón de riesgo (intervalos de confianza del 95%) y regresión binomial para estimar la diferencia de riesgo (intervalos de confianza del 95%) utilizando la cohorte ponderada, con el grupo de dosis baja como referente.

Análisis secundarios:

Los investigadores realizarán pruebas independientes para todos los resultados secundarios sin ajustar por comparaciones múltiples. Cada resultado se analizará y reportará de forma independiente. De acuerdo con las mejores prácticas, el resultado primario se presentará con su valor P, y los investigadores reportarán todos los resultados secundarios utilizando estimaciones puntuales con intervalos de confianza del 95%.

Análisis adicionales: Los investigadores planean realizar siete análisis adicionales.

1. Modificación de la medida de efecto (MME):

   Para evaluar la MME, los investigadores ampliarán la cohorte a todos los niveles de TFGe y los categorizarán en tres grupos: TFGe ≥60, 45-<60 y <45 mL/min/1,73 m². Las características basales entre los grupos de IRSN en dosis altas y dosis bajas se evaluarán utilizando diferencias estandarizadas para todas las categorías de función renal combinadas, y dentro de cada una de las tres categorías de TFGe (≥60, 45-<60 y <45 mL/min/1,73 m²).

   Para equilibrar aún más las características basales entre los grupos de IRSN en dosis alta y dosis baja, los investigadores aplicarán el método IPTW (descrito anteriormente), basado en puntajes de propensión para todas las categorías de TFGe combinadas y dentro de cada una de las tres categorías de TFGe.

   Se examinará la MME en la escala absoluta para el resultado compuesto primario (resultado compuesto de 30 días de visita al departamento de emergencias por todas las causas, hospitalización por todas las causas o mortalidad por todas las causas) en tres categorías basales de TFGe.

   La MME se evaluará en las escalas aditiva y multiplicativa. Para la interacción aditiva, los investigadores utilizarán regresión binomial con un enlace de identidad para estimar diferencias de riesgo, incluyendo un término de interacción entre IRSN en dosis altas e IRSN en dosis bajas y estratos de TFGe.

   Para la interacción multiplicativa, los investigadores utilizarán análisis de regresión de Poisson modificado para estimar razones de riesgo, incluyendo un término de interacción entre venlafaxina y duloxetina y estratos de TFGe.

2. Nuestro interés en examinar la seguridad de los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (venlafaxina y duloxetina) en adultos mayores con función renal baja se deriva de un análisis de computación de alto rendimiento en el que los investigadores ejecutaron más de 700 estudios de cohortes basados en la población de nuevos usuarios, cada uno comparando 74 resultados agudos (30 días) a través de estratos de función renal. En este análisis, la venlafaxina y la duloxetina se compararon por separado con no usuarios; los investigadores encontraron signos de daño, lo que nos impulsó a emprender el estudio actual. El análisis de alto rendimiento se ejecutó utilizando datos de Ontario del 1 de enero de 2008 al 1 de marzo de 2020. Para confirmar los resultados, cuando no haya superposición, los investigadores realizarán el análisis restringiendo la cohorte después del 1 de marzo de 2020.

   Examinar si la asociación entre IRSN en dosis altas frente a IRSN en dosis bajas y el resultado primario es diferente (modificada) en 2 categorías de período (el período antes de la fecha de finalización de la computación de alto rendimiento, y el período después de la fecha de finalización de la computación de alto rendimiento).

   Los investigadores realizarán un análisis restringido al período de no superposición, es decir, después del 1 de marzo de 2020.

3. Calcular la razón de riesgo para todos los resultados dentro de 30 días, ilustrando el efecto de la intervención en cada resultado a lo largo del tiempo. Los investigadores esperan que los resultados de las razones de riesgo sean similares a las razones de riesgo. Aunque la diferencia entre las razones de riesgo y las razones de riesgo puede ser mínima en un período de seguimiento corto, la razón de riesgo ofrece información adicional al tener en cuenta el análisis de tiempo hasta el evento.
4. Comparar usuarios de IRSN (IRSN en dosis baja y dosis alta por separado) con no usuarios de IRSN, por separado, para contextualizar la magnitud y dirección del riesgo observado en el análisis de comparación de dosis. Este análisis seguirá un diseño de nuevo usuario y aplicará ponderación por puntaje de propensión para equilibrar las características basales entre los fármacos del estudio y los no usuarios.
5. Los investigadores realizarán análisis de valor E para determinar la fuerza de asociación mínima que un factor de confusión no medido necesitaría tanto con el fármaco recetado como con el resultado de interés (mientras se ajusta por covariables medidas) para eliminar la asociación observada.

6. Entre pacientes con función renal baja (TFGe <45 mL/min/1,73 m²), los investigadores realizarán análisis de subgrupos preespecificados para examinar si la asociación entre usuarios de venlafaxina frente a usuarios de duloxetina y el resultado compuesto primario a 30 días difiere entre subgrupos clínicamente relevantes.

   Los subgrupos se definirán por categoría basal de TFGe (30-<45 y <30 mL/min/1,73 m²), residencia basal en cuidados a largo plazo, ansiedad y depresión, demencia y trastorno bipolar. La modificación de la medida de efecto se evaluará en las escalas aditiva y multiplicativa utilizando términos de interacción en modelos de regresión ponderados.

7. Los investigadores realizarán análisis adicionales para examinar si la asociación con el resultado compuesto primario a 30 días difiere entre grupos específicos de dosis de IRSN (venlafaxina y duloxetina) entre pacientes con función renal baja. Las comparaciones específicas de dosis planificadas incluirán: (i) venlafaxina en dosis baja frente a duloxetina en dosis baja, (ii) duloxetina en dosis baja frente a dosis alta, (iii) venlafaxina en dosis baja frente a dosis alta.

   • *Combinación de Resultados de Ontario y Alberta* Este enfoque solo se utilizará si los investigadores proceden a realizar el análisis en Alberta. Método de preservación de la privacidad: Los investigadores planean utilizar un enfoque basado en Cox que preserve la privacidad para estimar razones de riesgo en estudios multisitio donde los datos a nivel individual no pueden compartirse debido a restricciones de privacidad. El método propuesto requiere solo una única transferencia de resultados a nivel de resumen de cada provincia al equipo de investigación. Produce resultados idénticos a los de una regresión log-binomial correspondiente con datos a nivel individual combinados. El método se desarrolló adaptando el enfoque de tabla de conjunto de riesgo para resultados de supervivencia, asumiendo riesgos basales estratificados y específicos de la provincia, y permitiendo estrategias de mitigación de confusión, como emparejamiento o ponderación por puntaje de propensión, para aplicarse individualmente en cada provincia. Cada provincia calculará independientemente estas tablas de resumen utilizando sus datos a nivel individual. Las tablas de conjunto de riesgo a nivel de resumen generadas en Alberta se compartirán en una única transferencia de datos al analista del sitio coordinador, quien las utilizará para estimar las razones de riesgo combinadas y los intervalos de confianza del 95%. Esto permitirá un análisis robusto y consistente mientras se mantiene la privacidad de los datos y se garantiza el cumplimiento normativo. Para cumplir con las regulaciones de privacidad para minimizar la posibilidad de identificación de cualquier individuo, en todos los manuscritos, los números de individuos se suprimen en el caso de 5 o menos participantes (reportados como ≤5). Todos los miembros del equipo firmarán los acuerdos de confidencialidad y uso de datos requeridos.