Serotoniini-noradrenaliinin uudelleenoton estäjät ja vakavien haittatapahtumien riski

Venlafaksiini ja duloksetiini ovat serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjiä (SNRI), joita määrätään yleisesti vanhuksille masennukseen, ahdistukseen ja hermosärkyyn.

Molemmat lääkeaineet metaboloituvat maksassa, ja niiden poistuminen tapahtuu munuaisreitin kautta. Venlafaksiinin ja duloksetiinin poisto saattaa heiketä heikentyneessä munuaistoiminnassa olevilla potilailla, mikä johtaa lisääntyneeseen systeemiseen altistumiseen. Venlafaksiinin ja duloksetiinin käyttö heikentyneessä munuaistoiminnassa olevilla vanhuksilla saattaa lisätä vakavien haittatapahtumien riskiä.

Tavanomaisessa kliinisessä hoidossa munuaistoiminnan arvioinnin yleisin mittari on estimoitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR), joka ilmoitetaan laboratorioraportissa yksikössä ml/min/1,73 m². Normaali eGFR on >90 ml/min/1,73 m², ja arvoa <45 ml/min/1,73 m² pidetään alhaisena.

Tutkijat pyrkivät suorittamaan väestöpohjaisen kohorttitutkimuksen heikentyneessä munuaistoiminnassa olevilla vanhuksilla Ontariossa, vertaillen vakavien haittatapahtumien riskiä niiden keskuudessa, jotka aloittavat korkean annoksen SNRI-lääkityksen – venlafaksiinia (>37,5–150 mg/vrk) tai duloksetiinia (>30–120 mg/vrk) – verrattuna matalan annoksen SNRI-lääkitykseen – venlafaksiinia (37,5 mg/vrk) tai duloksetiinia (30 mg/vrk) – avohoidossa. Sekundäärianalyysit arvioivat matalan annoksen venlafaksiinia (37,5 mg/vrk) verrattuna matalan annoksen duloksetiiniin (30 mg/vrk) sekä korkeita ja matalampia annoksia kunkin lääkeaineen sisällä.

Menetelmät:

Tässä väestöpohjaisessa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa kelvollisia osallistujia ovat vanhukset (≥66 vuotta) eGFR-arvolla <45 ml/min/1,73 m² (eivät dialyysiä tai munuaissiirron historiaa) Ontariosta, joille on määrätty uusi avohoito-annos suun kautta otettavaa venlafaksiinia tai duloksetiinia. Ontariossa rekrytointi tapahtuu 1. tammikuuta 2008 ja 1. joulukuuta 2025 välisenä aikana.

Hoidon aloitushetkellä määrätyn päivittäisen annoksen perusteella venlafaksiinia aloittavat yksilöt luokitellaan kahteen ryhmään: matala annos (37,5 mg/vrk) ja korkea annos (>37,5–150 mg/vrk). Vastaavasti duloksetiinia aloittavat osallistujat luokitellaan matalan annoksen (30 mg/vrk) ja korkean annoksen (>30–120 mg/vrk) ryhmiin.

Taipumuspistepainotusta käytetään varmistamaan, että molemmat ryhmät ovat tasapainossa kattavan joukon mitattujen perusominaisuuksien suhteen, mukaan lukien hoitojakson aloitusannoskategoria. Sekundäärianalyysejä varten laaditaan erilliset taipumuspistemallit.

Ensisijainen lopputulos on 30 päivän yhdistelmä kaiken syyn hätäosastokäynnistä, sairaalahoidosta tai kuolleisuudesta.

*Tausta* Venlafaksiini ja duloksetiini ovat serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjiä, joita määrätään yleisesti heikentyneessä munuaistoiminnassa oleville vanhuksille masennushäiriöön, ahdistukseen ja hermosärkyyn eri päivittäisannoksilla. Kirjallisuudessa raportoituihin venlafaksiinin ja duloksetiinin liittyviin vakaviin haittatapahtumiin kuuluvat hyponatremia, sydämen rytmihäiriöt, hypotensio, kaatumiset sekä keskushermostoon liittyvät haittatapahtumat kuten delirium.

Kaiken kaikkiaan SNRI-lääkkeiden (venlafaksiinin ja duloksetiinin) turvallisuustiedot heikentyneessä munuaistoiminnassa olevilla potilailla ovat rajalliset, mikä korostaa väestöpohjaisen tutkimuksen tarvetta arvioida niiden käytännön turvallisuusprofiileja ja parantaa hoitoa.

SNRI-lääkityksen aloittamisen vertailevien ja annoskohtaisten riskien ymmärtäminen heikentyneessä munuaistoiminnassa olevilla vanhuksilla voi auttaa turvallisemman lääkemääräyksen antamisessa ja parantaa kliinistä lopputulosta tässä väestöryhmässä.

*Tavoite* Onko korkeammalla 30 päivän riskillä kaiken syyn hätäosastokäynnin, kaiken syyn sairaalahoidon tai kaiken syyn kuolleisuuden yhdistelmälopputulokseen heikentyneessä munuaistoiminnassa olevilla vanhuksilla (eGFR <45 ml/min per 1,73 m², mutta eivät dialyysiä tai munuaissiirron historiaa), jotka aloittavat korkean annoksen (venlafaksiini >37,5–150 mg/vrk tai duloksetiini >30–120 mg/vrk) verrattuna matalan annoksen (venlafaksiini 37,5 mg/vrk tai duloksetiini 30 mg/vrk) SNRI-lääkityksen avohoidossa?

*Tutkimussuunnittelu ja -ympäristö* Tutkijat esittävät väestöpohjaisen retrospektiivisen kohorttitutkimuksen käyttäen linkitettyjä hallinnollisia terveystietoja Ontariosta. Jos Ontarion kohortti on liian pieni luotettavien arvioiden tuottamiseksi, tutkijat laajentavat tutkimusta suorittamalla analyysin Albertan terveyshallinnon tietoja käyttäen.

Ontarion tiedot peräisin ICES:stä (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Se tarjoaa turvallisia, salattuja yksilötason tietoja Ontarion asukkaille, joilla kaikilla on yleinen pääsy sairaala- ja lääkäripalveluihin valtionrahoitteisen, yhden maksajan terveydenhuoltojärjestelmän alla. Tietojen käyttö tässä tutkimuksessa on sallittu Ontarion Henkilötietosuojalain 45 pykälän mukaisesti, eikä se vaadi tutkimuseettisen toimikunnan tarkastusta. Ensisijaisten lopputulosten analysointiin tarvittavat tiedot ovat saatavilla ICES-järjestelmän tietokannoissa: kaiken syyn sairaalahoidon tiedot ovat saatavilla Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database -tietokannassa, hätäosastokäynnit National Ambulatory Care Reporting System -järjestelmässä ja kuolleisuustiedot Registered Persons Database -tietokannassa.

Jos tutkijat jatkavat tutkimuksen suorittamista Albertassa ja yhdistävät tulokset Ontarion kanssa, Albertan tietoihin päästään käsiksi Alberta Kidney Disease Networkin kautta; tämä tietojoukko päättyy noin 2021.

Tutkijat rekisteröivät julkisesti tutkimussuunnitelman ja dokumentoivat tutkimuskuvauksen, -suunnittelun ja tilastollisen analyysin ennen lopputulosanalyysien suorittamista. Tämän tutkimuksen tulokset raportoidaan noudattaen REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD) -raportointiohjeita.

*Tutkimusväestö* Tutkijat sisällyttävät kaikki vanhukset (≥66 vuotta) eGFR-arvolla <45 ml/min per 1,73 m² (eivät dialyysiä tai munuaissiirron historiaa), jotka saivat uuden avohoito-annoksen suun kautta otettavaa venlafaksiinia tai duloksetiinia. Reseptin luovutuspäivämäärä toimii indeksipäivänä. Vain ensimmäinen kelvollinen resepti sisällytetään varmistamaan yksilöllinen kohorttiin pääsy; jokainen yksilö voi päästä kohorttiin vain kerran.

*Perusominaisuudet* Terveysrekisterit, väestönlaskentatiedostot, sairaalasta kotiuttamistiedot, laboratoriotiedot ja lääkärikorvausvaatimukset tarjoavat perusmuuttujia, mukaan lukien demografiset ominaisuudet (kuten ikä, sukupuoli, maaseutu, naapuruston tulokvintiili jne.), komorbiditeetit ja lääkekäyttö. Peruskomorbiditeetit ja terveydenhuollon käyttö arvioidaan käyttäen 5 vuoden ja 1 vuoden tarkastelujaksoa indeksipäivästä taaksepäin. Peruslääkekäyttö arvioidaan 120 päivän aikana ennen indeksipäivää.

*Tilastoanalyysisuunnitelma* Kategoriset muuttujat tiivistetään frekvensseinä ja osuuksina, kun taas jatkuvat muuttujat tiivistetään keskiarvoina keskihajontoineen (SD) tai mediaaneina kvartiilivälein (IQR), kuten sopii.

Perusominaisuuksia verrataan altistusryhmien välillä käyttäen standardoituja keskiarvoeroja (SMD), jossa absoluuttista SMD:tä suurempi kuin 10% pidetään merkittävän epätasapainon osoittajana. Tätä lähestymistapaa käytetään ensisijaisessa vertailussa korkean annoksen (venlafaksiini >37,5–150 mg/vrk ja duloksetiini >30–120 mg/vrk) ja matalan annoksen SNRI-lääkkeiden (venlafaksiini 37,5 mg/vrk ja duloksetiini 30 mg/vrk) välillä, sekä sekundäärisissä vertailuissa matalan annoksen venlafaksiinin (37,5 mg/vrk) ja matalan annoksen duloksetiinin (30 mg/vrk) välillä, sekä korkean ja matalan annoksen välillä kunkin lääkeaineen sisällä.

Vertailuryhmän tasapainottaminen: Tutkijat käyttävät käänteistä hoitopainotusta (IPTW) taipumuspisteellä tasapainottaakseen perusominaisuudet altistusryhmien välillä, mukaan lukien venlafaksiinin ja duloksetiinin käytön ennustajat.

Taipumuspisteet luodaan käyttäen monimuuttujalista logistista regressiomallia kaikilla perusominaisuuksilla.

Käytetään hoidettujen keskiarvoisen hoitovaikutuksen (ATT) painoja, jolloin matalan annoksen SNRI-ryhmän potilaat saavat painot (taipumuspiste / [1 - taipumuspiste]), ja korkean annoksen SNRI-ryhmän potilaat saavat painon 1. Tämä menetelmä tuottaa painotetun pseudoväestön, jossa mitattujen perusominaisuuksien jakautuma matalan annoksen ryhmässä on samanlainen kuin korkean annoksen ryhmässä. Perusominaisuuksia verrataan ryhmien välillä käyttäen standardoituja eroja sekä painottamattomissa että painotetuissa näytteissä.

Regressioanalyysi: Ensisijaisen lopputuloksen yhdistelmämitan arvioimiseksi kaiken syyn hätäosastokäynnistä, kaiken syyn sairaalahoidosta tai kaiken syyn kuolleisuudesta tutkijat soveltavat muokattua Poisson-regressioanalyysiä riskisuhteen (95% luottamusvälit) arvioimiseksi ja binomiregressiota riskieron (95% luottamusvälit) arvioimiseksi käyttäen painotettua kohorttia, jossa matalan annoksen ryhmä on vertailuryhmänä.

Sekundäärianalyysit:

Tutkijat suorittavat riippumattoman testauksen kaikille sekundäärisille lopputuloksille ilman monivertailukorjausta. Jokainen lopputulos analysoidaan ja raportoidaan itsenäisesti. Parhaita käytäntöjä noudattaen ensisijainen lopputulos esitetään P-arvonsa kanssa, ja tutkijat raportoivat kaikki sekundääriset lopputulokset käyttäen piste-estimaatteja 95% luottamusvälien kanssa.

Lisäanalyysit: Tutkijat suunnittelevat seitsemän lisäanalyysiä.

1. Vaikutusmittarin modifikaatio (EMM):

   EMM:n arvioimiseksi tutkijat laajentavat kohorttia kaikkiin eGFR-tasoihin ja luokittelevat ne kolmeen ryhmään: eGFR ≥60, 45–<60 ja <45 ml/min/1,73 m². Perusominaisuuksia korkean annoksen ja matalan annoksen SNRI-ryhmien välillä arvioidaan käyttäen standardoituja eroja kaikille munuaistoimintaluokille yhdistettynä, ja kussakin kolmesta eGFR-luokasta (≥60, 45–<60 ja <45 ml/min/1,73 m²).

   Edelleen tasapainottaakseen perusominaisuuksia korkean annoksen ja matalan annoksen SNRI-ryhmien välillä tutkijat soveltavat IPTW-menetelmää (kuvattu yllä) perustuen taipumuspisteisiin kaikille eGFR-luokille yhdistettynä ja kussakin kolmesta eGFR-luokasta.

   EMM:tä absoluuttisella asteikolla ensisijaiselle yhdistelmälopputulokselle (30 päivän yhdistelmä kaiken syyn hätäosastokäynnistä, kaiken syyn sairaalahoidosta tai kaiken syyn kuolleisuudesta) tarkastellaan kolmen peruseGFR-luokan yli.

   EMM:tä arvioidaan sekä additiivisella että multiplikatiivisella asteikolla. Additiivista vuorovaikutusta varten tutkijat käyttävät binomiregressiota identiteettilinkillä riskierojen estimoimiseksi, mukaan lukien vuorovaikutustermi korkean annoksen SNRI-lääkkeiden ja matalan annoksen SNRI-lääkkeiden ja eGFR-kerrosten välillä.

   Multiplikatiivista vuorovaikutusta varten tutkijat käyttävät muokattua Poisson-regressioanalyysiä riskisuhteiden estimoimiseksi, mukaan lukien vuorovaikutustermi venlafaksiinin ja duloksetiinin ja eGFR-kerrosten välillä.

2. Kiinnostuksemme serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (venlafaksiinin ja duloksetiinin) turvallisuuden tarkasteluun heikentyneessä munuaistoiminnassa olevilla vanhuksilla perustuu suorituskykyiseen laskenta-analyysiin, jossa tutkijat suorittivat yli 700 väestöpohjaista, uuden käyttäjän kohorttitutkimusta, joista jokainen vertaili 74 akuuttia (30 päivän) lopputulosta munuaistoimintakerrosten yli. Tässä analyysissä venlafaksiinia ja duloksetiinia verrattiin erikseen ei-käyttäjiin; tutkijat havaitsivat haitan merkkejä, mikä sai meidät aloittamaan nykyisen tutkimuksen. Suorituskykyinen analyysi suoritettiin käyttäen Ontarion tietoja 1. tammikuuta 2008 ja 1. maaliskuuta 2020 välisenä aikana. Vahvistaakseen tulokset, kun päällekkäisyyttä ei ole, tutkijat suorittavat analyysin rajoittamalla kohortin 1. maaliskuuta 2020 jälkeen.

   Tarkastellaan, onko korkean annoksen SNRI-lääkkeiden ja matalan annoksen SNRI-lääkkeiden ja ensisijaisen lopputuloksen välinen assosiaatio erilainen (modifioitu) kahdessa ajanjakson kategoriassa (jakso ennen suorituskykyisen laskennan päättymispäivää ja jakso suorituskykyisen laskennan päättymispäivän jälkeen).

   Tutkijat suorittavat analyysin rajoittuen päällekkäisyydettömään jaksoon, eli 1. maaliskuuta 2020 jälkeen.

3. Laske vaarantuneisuussuhde kaikille lopputuloksille 30 päivän sisällä, havainnollistaen intervention vaikutusta jokaiseen lopputulokseen ajan myötä. Tutkijat odottavat vaarantuneisuussuhteiden tulosten olevan samanlaisia kuin riskisuhteiden. Vaikka ero vaarantuneisuussuhteiden ja riskisuhteiden välillä saattaa olla minimaalinen lyhyen seuranta-ajan aikana, vaarantuneisuussuhde tarjoaa lisäoivalluksen huomioimalla tapahtumaan kuluvaa aikaa analyysissä.
4. Vertaile SNRI-käyttäjiä (matalan annoksen ja korkean annoksen SNRI-lääkkeet erikseen) SNRI-ei-käyttäjiin erikseen kontekstoidakseen annosvertailuanalyysissä havaittujen riskien suuruutta ja suuntaa. Tämä analyysi noudattaa uuden käyttäjän suunnittelua ja soveltaa taipumuspistepainotusta tasapainottaakseen perusominaisuudet tutkimuslääkkeiden ja ei-käyttäjien välillä.
5. Tutkijat suorittavat E-arvonalyysejä määrittääkseen minimiassosiaatiovoiman, jonka mitaton sekoittaja tarvitsisi sekä reseptilääkkeen että kiinnostuksen kohteen lopputuloksen kanssa (säätäen mitattujen kovariaattien suhteen) poistaakseen havaittun assosiaation.

6. Heikentyneessä munuaistoiminnassa olevilla potilailla (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) tutkijat suorittavat ennalta määrätyt alaryhmäanalyysit tarkastellakseen, eroako venlafaksiinin ja duloksetiinin käyttäjien ja 30 päivän ensisijaisen yhdistelmälopputuloksen välinen assosiaatio kliinisesti merkityksellisten alaryhmien välillä.

   Alaryhmät määritellään peruseGFR-luokan (30–<45 ja <30 ml/min/1,73 m²), peruspitkäaikaishoidon asuinpaikan, ahdistuksen ja masennuksen, dementiaan ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön perusteella. Vaikutusmittarin modifikaatiota arvioidaan sekä additiivisella että multiplikatiivisella asteikolla käyttäen vuorovaikutustermejä painotetuissa regressiomalleissa.

7. Tutkijat suorittavat lisäanalyysit tarkastellakseen, eroako assosiaatio 30 päivän ensisijaisen yhdistelmälopputuloksen kanssa annoskohtaisissa SNRI-ryhmissä (venlafaksiini ja duloksetiini) heikentyneessä munuaistoiminnassa olevilla potilailla. Suunnitellut annoskohtaiset vertailut sisältävät: (i) matalan annoksen venlafaksiini vs. matalan annoksen duloksetiini, (ii) matalan annoksen vs. korkean annoksen duloksetiini, (iii) matalan annoksen vs. korkean annoksen venlafaksiini.

   • Ontarion ja Albertan lopputulostulosten yhdistäminen* Tätä lähestymistapaa käytetään vain, jos tutkijat jatkavat analyysin suorittamista Albertassa. Yksityisyyttä suojaava menetelmä: Tutkijat suunnittelevat käyttävänsä yksityisyyttä suojaavaa Cox-pohjaista lähestymistapaa riskisuhteiden estimoimiseksi monipaikkaisissa tutkimuksissa, joissa yksilötason tietoja ei voida jakaa yksityisyysrajoitusten vuoksi. Ehdotettu menetelmä vaatii vain yhden yhteenvedon siirron kustakin provinssista tutkimusryhmälle. Se tuottaa tulokset, jotka ovat identtisiä vastaavan log-binomi-regression kanssa yhdistetyillä yksilötason tiedoilla. Menetelmä kehitettiin soveltamalla riskijoukko-taulu-lähestymistapaa selviytymislopputuloksille, olettaen kerrostetut, provinssikohtaiset perusriskit ja sallien sekoittumisen lieventämisstrategiat, kuten taipumuspisteiden sovittaminen tai painotus, sovellettaviksi yksilöllisesti kussakin provinssissa. Jokainen provinssi laskee nämä yhteenvetotaulut itsenäisesti käyttäen omia yksilötason tietojaan. Albertassa luodut yhteenvetotason riskijoukko-taulut jaetaan yhdessä tietosiirrossa koordinoivan sivuston analyytikolle, joka käyttää niitä yhdistettyjen riskisuhteiden ja 95% luottamusvälien estimoimiseksi. Tämä mahdollistaa robustin, johdonmukaisen analyysin säilyttäen tietosuojan ja varmistaen sääntelyvaatimustenmukaisuuden. Noudattaakseen yksityisyyssäädöksiä minimoidakseen mahdollisuuden yksilön tunnistamiseen, kaikissa käsikirjoituksissa yksilöiden lukumäärät piilotetaan tapauksissa, joissa on 5 tai vähemmän osallistujaa (raportoidaan ≤5). Kaikki tiimin jäsenet allekirjoittavat tarvittavat tietosalaisuus- ja tietokäyttösopimukset.