Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse

Venlafaxin und Duloxetin sind Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), die bei älteren Erwachsenen häufig gegen Depressionen, Angstzustände und neuropathische Schmerzen verschrieben werden.

Beide Medikamente werden in der Leber verstoffwechselt und ihre Ausscheidung erfolgt über die Nieren. Die Clearance von Venlafaxin und Duloxetin kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vermindert sein, was zu einer erhöhten systemischen Exposition führt. Die Anwendung von Venlafaxin und Duloxetin bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion kann das Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erhöhen.

Die gebräuchlichste Messgröße zur Beurteilung der Nierenfunktion in der klinischen Routineversorgung ist die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), die in Laborberichten als ml/min/1,73 m² angegeben wird. Ein normaler eGFR-Wert liegt bei >90 ml/min/1,73 m², ein Wert <45 ml/min/1,73 m² gilt als niedrig.

Die Untersuchenden planen, eine bevölkerungsbasierte Kohortenstudie bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion in Ontario durchzuführen, um das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei Personen zu vergleichen, die mit einer Hochdosis-SNRI-Therapie (Venlafaxin >37,5-150 mg/Tag oder Duloxetin >30-120 mg/Tag) beginnen, im Vergleich zu Personen, die mit einer Niedrigdosis-SNRI-Therapie (Venlafaxin 37,5 mg/Tag oder Duloxetin 30 mg/Tag) in der ambulanten Versorgung beginnen. Sekundäranalysen werden Niedrigdosis-Venlafaxin (37,5 mg/Tag) gegenüber Niedrigdosis-Duloxetin (30 mg/Tag) sowie Hochdosis gegenüber Niedrigdosis innerhalb jedes Medikaments bewerten.

Methoden:

In dieser bevölkerungsbasierten retrospektiven Kohortenstudie umfassen berechtigte Teilnehmer ältere Erwachsene (≥66 Jahre) mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m² (ohne Dialysebehandlung oder Nierentransplantation in der Vorgeschichte) aus Ontario, denen eine neue ambulante Verschreibung für orales Venlafaxin oder Duloxetin ausgestellt wurde. In Ontario erfolgt die Rekrutierung zwischen dem 1. Januar 2008 und dem 1. Dezember 2025.

Basierend auf der verordneten Tagesdosis zu Therapiebeginn werden Personen, die mit Venlafaxin beginnen, in zwei Gruppen eingeteilt: Niedrigdosis (37,5 mg/Tag) und Hochdosis (>37,5-150 mg/Tag). Ebenso werden Teilnehmer, die mit Duloxetin beginnen, als Niedrigdosis- (30 mg/Tag) und Hochdosisgruppe (>30-120 mg/Tag) kategorisiert.

Propensity-Score-Gewichtung wird verwendet, um sicherzustellen, dass beide Gruppen hinsichtlich eines umfassenden Satzes gemessener Ausgangsmerkmale, einschließlich der Dosiskategorie zu Therapiebeginn, gut ausbalanciert sind. Für die Sekundäranalysen werden separate Propensity-Score-Modelle entwickelt.

Der primäre Endpunkt wird ein 30-Tage-Komposit aus Besuch in der Notaufnahme jeglicher Ursache, Krankenhauseinweisung oder Mortalität sein.

*Hintergrund* Venlafaxin und Duloxetin sind Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, die bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion bei schwerer depressiver Störung, Angstzuständen und neuropathischen Schmerzen über einen Bereich von Tagesdosen hinweg häufig verschrieben werden. In der Literatur berichtete schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Venlafaxin und Duloxetin umfassen Hyponatriämie, Herzrhythmusstörungen, Hypotonie, Stürze und zentralnervensystembezogene unerwünschte Ereignisse wie Delir.

Insgesamt sind Sicherheitsdaten zu SNRI (Venlafaxin und Duloxetin) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion begrenzt, was die Notwendigkeit einer bevölkerungsbasierten Studie zur Bewertung ihrer Sicherheitsprofile in der realen Welt und zur Verbesserung der Versorgung unterstreicht.

Das Verständnis der vergleichenden und dosisabhängigen Risiken bei der Einleitung einer SNRI-Therapie bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion kann dazu beitragen, eine sicherere Verschreibungspraxis zu informieren und die klinischen Ergebnisse in dieser Population zu verbessern.

*Ziel* Besteht bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <45 ml/min pro 1,73 m², jedoch ohne Dialysebehandlung oder Nierentransplantation in der Vorgeschichte), die in der ambulanten Versorgung mit einer Hochdosis-SNRI-Therapie (Venlafaxin >37,5-150 mg/Tag oder Duloxetin >30-120 mg/Tag) beginnen, im Vergleich zu Personen, die mit einer Niedrigdosis-SNRI-Therapie (Venlafaxin 37,5 mg/Tag oder Duloxetin 30 mg/Tag) beginnen, ein höheres 30-Tage-Risiko für einen Kompositendpunkt aus Besuch in der Notaufnahme jeglicher Ursache, Krankenhauseinweisung jeglicher Ursache oder Mortalität jeglicher Ursache?

*Studiendesign und -umgebung* Die Untersuchenden schlagen eine bevölkerungsbasierte retrospektive Kohortenstudie unter Verwendung verknüpfter administrativer Gesundheitsdaten aus Ontario vor. Falls die Ontario-Kohorte zu klein ist, um zuverlässige Schätzungen zu generieren, werden die Untersuchenden die Studie durch eine Analyse unter Verwendung von Gesundheitsverwaltungsdaten aus Alberta erweitern.

Ontario-Daten werden von ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca) bezogen. Es bietet sichere, verschlüsselte Daten auf individueller Ebene für Einwohner Ontarios, die alle im Rahmen eines staatlich finanzierten Einzahler-Gesundheitssystems universellen Zugang zu Krankenhaus- und Arztleistungen haben. Die Nutzung der Daten in dieser Studie ist gemäß Abschnitt 45 des Ontario Personal Health Information Protection Act autorisiert, der keine Überprüfung durch eine Forschungsethikkommission erfordert. Die zur Analyse der primären Endpunkte erforderlichen Informationen sind über spezifische Datenbanken innerhalb des ICES-Systems verfügbar: Daten zu Krankenhauseinweisungen jeglicher Ursache sind in der Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database verfügbar, Besuche in der Notaufnahme werden im National Ambulatory Care Reporting System erfasst und Mortalitätsdaten sind in der Registered Persons Database verfügbar.

Falls die Untersuchenden mit der Durchführung der Studie in Alberta fortfahren und die Ergebnisse mit Ontario kombinieren, werden die Alberta-Daten über das Alberta Kidney Disease Network abgerufen; dieser Datensatz endet ca. 2021.

Die Untersuchenden registrieren das Studienprotokoll öffentlich und dokumentieren die Studienbeschreibung, das Design und die statistische Analyse, bevor sie Ergebnisanalysen durchführen. Die Ergebnisse dieser Studie werden gemäß den REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD)-Berichtsrichtlinien berichtet.

*Studienpopulation* Die Untersuchenden werden alle älteren Erwachsenen (≥66 Jahre) mit einer eGFR <45 ml/min pro 1,73 m² (ohne Dialysebehandlung oder Nierentransplantation in der Vorgeschichte) einschließen, die eine neue ambulante Verschreibung für orales Venlafaxin oder Duloxetin erhalten haben. Das Ausstellungsdatum der Verschreibung dient als Indexdatum. Nur die erste berechtigte Verschreibung wird einbezogen, um einen eindeutigen Kohorteneintritt sicherzustellen; jede Person kann nur einmal in die Kohorte aufgenommen werden.

*Ausgangsmerkmale* Gesundheitsakten, Volkszählungsdateien, Krankenhausentlassungsakten, Labordaten und Arztabrechnungen liefern Basisvariablen, einschließlich demografischer Merkmale (wie Alter, Geschlecht, Ländlichkeit, Einkommensquintil des Wohngebiets usw.), Komorbiditäten und Medikamenteneinnahme. Basis-Komorbiditäten und Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen werden anhand von 5-Jahres- und 1-Jahres-Rückblickperioden ab dem Indexdatum bewertet. Die Basismedikamenteneinnahme wird innerhalb von 120 Tagen vor dem Indexdatum bewertet.

*Statistischer Analyseplan* Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Anteile zusammengefasst, während kontinuierliche Variablen je nach Angemessenheit als Mittelwerte mit Standardabweichungen (SD) oder Mediane mit Interquartilsbereichen (IQR) zusammengefasst werden.

Ausgangsmerkmale werden zwischen Expositionsgruppen unter Verwendung standardisierter Mittelwertdifferenzen (SMD) verglichen, wobei eine absolute SMD von mehr als 10 % als Hinweis auf ein bedeutsames Ungleichgewicht gilt. Dieser Ansatz wird für den primären Vergleich zwischen Hochdosis-SNRI (Venlafaxin >37,5-150 mg/Tag und Duloxetin >30-120 mg/Tag) und Niedrigdosis-SNRI (Venlafaxin 37,5 mg/Tag und Duloxetin 30 mg/Tag) sowie für sekundäre Vergleiche von Niedrigdosis-Venlafaxin (37,5 mg/Tag) gegenüber Niedrigdosis-Duloxetin (30 mg/Tag) und zwischen Hochdosis und Niedrigdosis innerhalb jedes Medikaments verwendet.

Abgleich der Vergleichsgruppen: Die Untersuchenden werden die inverse Wahrscheinlichkeit der Behandlungsgewichtung (IPTW) auf dem Propensity-Score verwenden, um die Ausgangsmerkmale zwischen den Expositionsgruppen, einschließlich Prädiktoren für die Anwendung von Venlafaxin und Duloxetin, auszugleichen.

Propensity-Scores werden unter Verwendung eines multivariablen logistischen Regressionsmodells mit allen Ausgangsmerkmalen generiert.

Es werden Gewichte für den durchschnittlichen Behandlungseffekt bei den Behandelten (ATT) verwendet, wobei Patienten in der Niedrigdosis-SNRI-Gruppe Gewichte von (Propensity-Score / [1 - Propensity-Score]) zugewiesen werden und Patienten in der Hochdosis-SNRI-Gruppe ein Gewicht von 1 erhalten. Diese Methode erzeugt eine gewichtete Pseudopopulation, in der die Verteilung der gemessenen Ausgangsmerkmale in der Niedrigdosisgruppe ähnlich der in der Hochdosisgruppe ist. Ausgangsmerkmale werden zwischen den Gruppen unter Verwendung standardisierter Differenzen sowohl in ungewichteten als auch gewichteten Stichproben verglichen.

Regressionsanalyse: Um den primären Kompositendpunkt aus Besuch in der Notaufnahme jeglicher Ursache, Krankenhauseinweisung jeglicher Ursache oder Mortalität jeglicher Ursache zu bewerten, werden die Untersuchenden eine modifizierte Poisson-Regressionsanalyse anwenden, um das Risikoverhältnis (95%-Konfidenzintervalle) zu schätzen, und eine Binomialregression, um die Risikodifferenz (95%-Konfidenzintervalle) unter Verwendung der gewichteten Kohorte zu schätzen, wobei die Niedrigdosisgruppe als Referenz dient.

Sekundäranalysen:

Die Untersuchenden werden unabhängige Tests für alle sekundären Endpunkte durchführen, ohne Anpassung für multiple Vergleiche. Jeder Endpunkt wird unabhängig analysiert und berichtet. Gemäß bewährter Verfahren wird der primäre Endpunkt mit seinem P-Wert präsentiert, und die Untersuchenden werden alle sekundären Endpunkte unter Verwendung von Punktschätzern mit 95%-Konfidenzintervallen berichten.

Zusätzliche Analysen: Die Untersuchenden planen, sieben zusätzliche Analysen durchzuführen.

1. Effektmaßmodifikation (EMM):

   Zur Bewertung der EMM werden die Untersuchenden die Kohorte auf alle eGFR-Stufen erweitern und sie in drei Gruppen einteilen: eGFR ≥60, 45-<60 und <45 ml/min/1,73 m². Ausgangsmerkmale zwischen den Hochdosis- und Niedrigdosis-SNRI-Gruppen werden unter Verwendung standardisierter Differenzen für alle Nierenfunktionskategorien kombiniert und innerhalb jeder der drei eGFR-Kategorien (≥60, 45-<60 und <45 ml/min/1,73 m²) bewertet.

   Um die Ausgangsmerkmale zwischen den Hochdosis- und Niedrigdosis-SNRI-Gruppen weiter auszugleichen, werden die Untersuchenden die IPTW-Methode (oben beschrieben) anwenden, basierend auf Propensity-Scores für alle eGFR-Kategorien kombiniert und innerhalb jeder der drei eGFR-Kategorien.

   EMM auf der absoluten Skala für den primären Kompositendpunkt (30-Tage-Kompositendpunkt aus Besuch in der Notaufnahme jeglicher Ursache, Krankenhauseinweisung jeglicher Ursache oder Mortalität jeglicher Ursache) wird über drei Basis-eGFR-Kategorien hinweg untersucht.

   EMM wird sowohl auf der additiven als auch der multiplikativen Skala bewertet. Für additive Interaktion werden die Untersuchenden eine Binomialregression mit Identitäts-Link verwenden, um Risikodifferenzen zu schätzen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Hochdosis-SNRI und Niedrigdosis-SNRI und eGFR-Schichten.

   Für multiplikative Interaktion werden die Untersuchenden eine modifizierte Poisson-Regressionsanalyse verwenden, um Risikoverhältnisse zu schätzen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Venlafaxin und Duloxetin und eGFR-Schichten.

2. Unser Interesse an der Untersuchung der Sicherheit von Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Venlafaxin und Duloxetin) bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion leitet sich aus einer Hochdurchsatz-Computing-Analyse ab, in der die Untersuchenden über 700 bevölkerungsbasierte, neue-Anwender-Kohortenstudien durchführten, von denen jede 74 akute (30-Tage-)Endpunkte über Schichten der Nierenfunktion hinweg verglich. In dieser Analyse wurden Venlafaxin und Duloxetin separat mit Nicht-Anwendern verglichen; die Untersuchenden fanden Hinweise auf Schäden, was uns zur Durchführung der aktuellen Studie veranlasste. Die Hochdurchsatzanalyse wurde mit Ontario-Daten vom 1. Januar 2008 bis zum 1. März 2020 durchgeführt. Um die Ergebnisse zu bestätigen, wenn keine Überlappung vorliegt, werden die Untersuchenden die Analyse durchführen, indem sie die Kohorte auf den Zeitraum nach dem 1. März 2020 beschränken.

   Untersuchen, ob die Assoziation zwischen Hochdosis-SNRI gegenüber Niedrigdosis-SNRI und dem primären Endpunkt in 2 Periodenkategorien unterschiedlich (modifiziert) ist (der Zeitraum vor dem Enddatum der Hochdurchsatz-Computing-Analyse und der Zeitraum nach dem Enddatum der Hochdurchsatz-Computing-Analyse).

   Die Untersuchenden werden eine Analyse durchführen, die auf die Nicht-Überlappungsperiode beschränkt ist, d.h. nach dem 1. März 2020.

3. Berechnung der Hazard Ratio für alle Endpunkte innerhalb von 30 Tagen, um die Wirkung der Intervention auf jeden Endpunkt über die Zeit zu veranschaulichen. Die Untersuchenden erwarten ähnliche Ergebnisse für Hazard Ratios wie für Risikoverhältnisse. Obwohl der Unterschied zwischen Hazard Ratios und Risikoverhältnissen über einen kurzen Nachbeobachtungszeitraum minimal sein kann, bietet die Hazard Ratio zusätzliche Einblicke, indem sie eine Zeit-bis-zum-Ereignis-Analyse berücksichtigt.
4. Vergleich von SNRI-Anwendern (Niedrigdosis- und Hochdosis-SNRI separat) mit Nicht-Anwendern von SNRI, separat, um das Ausmaß und die Richtung des in der Dosisvergleichsanalyse beobachteten Risikos einzuordnen. Diese Analyse folgt einem neuen-Anwender-Design und wendet Propensity-Score-Gewichtung an, um die Ausgangsmerkmale zwischen Studienmedikamenten und Nicht-Anwendern auszugleichen.
5. Die Untersuchenden werden E-Wert-Analysen durchführen, um die minimale Assoziationsstärke zu bestimmen, die ein nicht gemessener Störfaktor sowohl mit dem verschreibungspflichtigen Medikament als auch mit dem interessierenden Endpunkt (unter Adjustierung für gemessene Kovariaten) aufweisen müsste, um die beobachtete Assoziation zu eliminieren.

6. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) werden die Untersuchenden vorgeplante Subgruppenanalysen durchführen, um zu untersuchen, ob die Assoziation zwischen Venlafaxin- gegenüber Duloxetin-Anwendern und dem 30-Tage-primären Kompositendpunkt über klinisch relevante Subgruppen hinweg variiert.

   Subgruppen werden definiert durch Basis-eGFR-Kategorie (30-<45 und <30 ml/min/1,73 m²), Basiswohnsitz in Langzeitpflegeeinrichtungen, Angst und Depression, Demenz und bipolare Störung. Effektmaßmodifikation wird sowohl auf der additiven als auch der multiplikativen Skala unter Verwendung von Interaktionstermen in gewichteten Regressionsmodellen bewertet.

7. Die Untersuchenden werden zusätzliche Analysen durchführen, um zu untersuchen, ob die Assoziation mit dem primären 30-Tage-Kompositendpunkt über dosisabhängige Gruppen von SNRI (Venlafaxin und Duloxetin) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion variiert. Die geplanten dosisabhängigen Vergleiche umfassen: (i) Niedrigdosis-Venlafaxin gegenüber Niedrigdosis-Duloxetin, (ii) Niedrigdosis gegenüber Hochdosis Duloxetin, (iii) Niedrigdosis gegenüber Hochdosis Venlafaxin.

   • Kombinieren von Ergebnissen aus Ontario und Alberta* Dieser Ansatz wird nur verwendet, wenn die Untersuchenden mit der Durchführung der Analyse in Alberta fortfahren. Datenschutzbewahrende Methode: Die Untersuchenden planen, einen datenschutzbewahrenden Cox-basierten Ansatz zu verwenden, um Risikoverhältnisse in multizentrischen Studien zu schätzen, in denen Daten auf individueller Ebene aufgrund von Datenschutzbeschränkungen nicht geteilt werden können. Der vorgeschlagene Ansatz erfordert nur eine einzige Übertragung von zusammenfassenden Ergebnissen von jeder Provinz an das Forschungsteam. Er erzeugt Ergebnisse, die identisch mit denen einer entsprechenden log-Binomialregression mit kombinierten Daten auf individueller Ebene sind. Die Methode wurde durch Anpassung des Risk-Set-Table-Ansatzes für Überlebensendpunkte entwickelt, unter Annahme stratifizierter, provinzspezifischer Basisrisiken und mit der Möglichkeit, Strategien zur Störfaktorkontrolle, wie Propensity-Score-Matching oder -Gewichtung, individuell in jeder Provinz anzuwenden. Jede Provinz wird diese Zusammenfassungstabellen unabhängig unter Verwendung ihrer Daten auf individueller Ebene berechnen. Die in Alberta generierten zusammenfassenden Risk-Set-Tabellen werden in einer einzigen Datenübertragung an den Analysten der koordinierenden Stelle übermittelt, der sie zur Schätzung der kombinierten Risikoverhältnisse und 95%-Konfidenzintervalle verwenden wird. Dies ermöglicht eine robuste, konsistente Analyse unter Wahrung der Datenschutzbestimmungen und Einhaltung regulatorischer Vorgaben. Um den Datenschutzvorschriften zur Minimierung der Identifizierungswahrscheinlichkeit einer Person zu entsprechen, werden in allen Manuskripten die Anzahl der Personen unterdrückt, wenn es 5 oder weniger Teilnehmer sind (berichtet als ≤5). Alle Teammitglieder werden alle erforderlichen Datenschutz- und Datennutzungsvereinbarungen unterzeichnen.