Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina e della Noradrenalina e il Rischio di Eventi Avversi Gravi

La venlafaxina e la duloxetina sono inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) comunemente prescritti negli anziani per depressione, ansia e dolore neuropatico.

Entrambi i farmaci sono metabolizzati nel fegato e la loro eliminazione avviene attraverso la via renale. La clearance di venlafaxina e duloxetina può essere ridotta nei pazienti con funzionalità renale bassa, portando a un aumento dell'esposizione sistemica. L'uso di venlafaxina e duloxetina negli anziani con funzionalità renale bassa può aumentare il rischio di sviluppare eventi avversi gravi.

La misura più comune per valutare la funzionalità renale nell'assistenza clinica di routine è la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), espressa nei referti di laboratorio come mL/min/1,73 m². Un eGFR normale è >90 mL/min/1,73 m², e un valore <45 mL/min/1,73 m² è considerato basso.

I ricercatori intendono condurre uno studio di coorte basato sulla popolazione tra gli anziani con funzionalità renale bassa in Ontario, confrontando il rischio di eventi avversi gravi tra coloro che iniziano SNRI ad alte dosi - venlafaxina (>37,5-150 mg/giorno) o duloxetina (>30-120 mg/giorno) - rispetto a SNRI a basse dosi - venlafaxina (37,5 mg/giorno) o duloxetina (30 mg/giorno) - in ambito ambulatoriale. Analisi secondarie valuteranno la venlafaxina a basso dosaggio (37,5 mg/giorno) rispetto alla duloxetina a basso dosaggio (30 mg/giorno) e le dosi alte rispetto a quelle basse all'interno di ciascun farmaco.

Metodi:

In questo studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione, i partecipanti idonei includeranno anziani (≥66 anni) con eGFR <45 mL/min/1,73 m² (non in dialisi o con una storia di trapianto renale) dall'Ontario a cui è stata dispensata una nuova prescrizione ambulatoriale per venlafaxina o duloxetina orale. In Ontario, l'arruolamento avverrà tra il 1° gennaio 2008 e il 1° dicembre 2025.

Sulla base della dose giornaliera prescritta all'inizio del trattamento, gli individui che iniziano la venlafaxina saranno categorizzati in due gruppi: basso dosaggio (37,5 mg/giorno) e alto dosaggio (>37,5-150 mg/giorno). Analogamente, i partecipanti che iniziano la duloxetina saranno categorizzati come gruppi a basso dosaggio (30 mg/giorno) e alto dosaggio (>30-120 mg/giorno).

La ponderazione del punteggio di propensione sarà utilizzata per garantire che entrambi i gruppi siano ben bilanciati su un set completo di caratteristiche basali misurate, inclusa la categoria di dosaggio all'inizio del trattamento. Modelli di punteggio di propensione separati saranno sviluppati per le analisi secondarie.

L'esito primario sarà un composito a 30 giorni di visita al pronto soccorso per tutte le cause, ospedalizzazione o mortalità.

*Contesto* La venlafaxina e la duloxetina sono inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina comunemente prescritti negli anziani con funzionalità renale bassa per disturbo depressivo maggiore, ansia e dolore neuropatico, attraverso una gamma di dosi giornaliere. Eventi avversi gravi associati a venlafaxina e duloxetina riportati in letteratura includono iponatriemia, aritmie cardiache, ipotensione, cadute ed eventi avversi correlati al sistema nervoso centrale come il delirio.

In generale, i dati di sicurezza sugli SNRI (venlafaxina e duloxetina) nei pazienti con funzionalità renale bassa sono limitati, sottolineando la necessità di uno studio basato sulla popolazione per valutare i loro profili di sicurezza nel mondo reale e informare una migliore assistenza.

Comprendere i rischi comparativi e specifici per dose dell'inizio degli SNRI negli anziani con funzionalità renale bassa può aiutare a informare una prescrizione più sicura e migliorare i risultati clinici in questa popolazione.

*Obiettivo* C'è un rischio a 30 giorni più elevato di un esito composito di visita al pronto soccorso per tutte le cause, ospedalizzazione per tutte le cause o mortalità per tutte le cause tra gli anziani con funzionalità renale bassa (un eGFR <45 mL/min per 1,73 m² ma non in dialisi o con una storia di trapianto renale) che iniziano SNRI ad alte dosi (venlafaxina >37,5-150 mg/giorno o duloxetina >30-120 mg/giorno) rispetto a basse dosi (venlafaxina 37,5 mg/giorno o duloxetina 30 mg/giorno) in ambito ambulatoriale?

*Disegno dello studio e contesto* I ricercatori propongono uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione utilizzando dati sanitari amministrativi collegati dall'Ontario. Se la coorte dell'Ontario è troppo piccola per generare stime affidabili, i ricercatori amplieranno lo studio eseguendo un'analisi utilizzando i dati amministrativi sanitari dell'Alberta.

I dati dell'Ontario saranno ottenuti da ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Offre dati individuali sicuri e crittografati per i residenti dell'Ontario, tutti con accesso universale ai servizi ospedalieri e medici sotto un sistema sanitario a pagatore unico finanziato dal governo. L'uso dei dati in questo studio è autorizzato ai sensi della sezione 45 della legge sulla protezione delle informazioni sanitarie personali dell'Ontario, che non richiede la revisione da parte di un comitato etico di ricerca. Le informazioni necessarie per analizzare gli esiti primari sono disponibili in specifici database all'interno del sistema ICES: i dati sulle ospedalizzazioni per tutte le cause sono disponibili nel Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, le visite al pronto soccorso sono catturate nel National Ambulatory Care Reporting System e la mortalità è disponibile nel Registered Persons Database.

Se i ricercatori procedono con la conduzione dello studio in Alberta e combinano i risultati con l'Ontario, i dati dell'Alberta saranno accessibili attraverso l'Alberta Kidney Disease Network; questo dataset termina nel ~2021.

I ricercatori stanno registrando pubblicamente il protocollo dello studio e documentando la descrizione, il disegno e l'analisi statistica prima di condurre le analisi degli esiti. I risultati di questo studio saranno riportati aderendo alle linee guida di rendicontazione REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD).

*Popolazione dello studio* I ricercatori includeranno tutti gli anziani (≥66 anni) con un eGFR <45 mL/min per 1,73 m² (non in dialisi o con una storia di trapianto renale) che hanno ricevuto una nuova prescrizione ambulatoriale per venlafaxina o duloxetina orale. La data di dispensazione della prescrizione servirà come data indice. Solo la prima prescrizione idonea sarà inclusa per garantire un ingresso unico nella coorte; ogni individuo può entrare nella coorte solo una volta.

*Caratteristiche basali* Le cartelle cliniche, i file del censimento, i registri di dimissione ospedaliera, i dati di laboratorio e le richieste dei medici forniranno variabili basali, inclusi caratteristiche demografiche (come età, sesso, ruralità, quintile di reddito del quartiere, ecc.), comorbidità e uso di farmaci. Le comorbidità basali e l'utilizzo dei servizi sanitari saranno valutati utilizzando periodi di look-back di 5 anni e 1 anno dalla data indice. L'uso di farmaci basale sarà valutato entro 120 giorni prima della data indice.

*Piano di analisi statistica* Le variabili categoriche saranno riassunte come frequenze e proporzioni, mentre le variabili continue saranno riassunte come medie con deviazioni standard (DS) o mediane con intervalli interquartili (IQR), a seconda dei casi.

Le caratteristiche basali saranno confrontate tra i gruppi di esposizione utilizzando differenze medie standardizzate (SMD), con una SMD assoluta maggiore del 10% considerata indicativa di uno squilibrio significativo. Questo approccio sarà utilizzato per il confronto primario tra SNRI ad alte dosi (venlafaxina >37,5-150 mg/giorno e duloxetina >30-120 mg/giorno) e SNRI a basse dosi (venlafaxina 37,5 mg/giorno e duloxetina 30 mg/giorno), così come per i confronti secondari di venlafaxina a basso dosaggio (37,5 mg/giorno) rispetto a duloxetina a basso dosaggio (30 mg/giorno) e tra dosi alte e basse all'interno di ciascun farmaco.

Bilanciamento del gruppo di confronto: I ricercatori utilizzeranno la ponderazione della probabilità inversa del trattamento (IPTW) sul punteggio di propensione per bilanciare le caratteristiche basali tra i gruppi di esposizione, inclusi i predittori dell'uso di venlafaxina e duloxetina.

I punteggi di propensione saranno generati utilizzando un modello di regressione logistica multivariabile con tutte le caratteristiche basali.

Saranno utilizzati i pesi dell'effetto medio del trattamento nei trattati (ATT), con i pazienti nel gruppo SNRI a basso dosaggio a cui saranno assegnati pesi di (punteggio di propensione / [1 - punteggio di propensione]) e i pazienti nel gruppo SNRI ad alto dosaggio a cui sarà assegnato un peso di 1. Questo metodo produce una pseudo-popolazione ponderata in cui la distribuzione delle caratteristiche basali misurate nel gruppo a basso dosaggio è simile a quella nel gruppo ad alto dosaggio. Le caratteristiche basali saranno confrontate tra i gruppi utilizzando differenze standardizzate sia nei campioni non ponderati che in quelli ponderati.

Analisi di regressione: Per valutare la misura composita dell'esito primario di visita al pronto soccorso per tutte le cause, ospedalizzazione per tutte le cause o mortalità per tutte le cause, i ricercatori applicheranno un'analisi di regressione di Poisson modificata per stimare il rischio relativo (intervalli di confidenza al 95%) e la regressione binomiale per stimare la differenza di rischio (intervalli di confidenza al 95%) utilizzando la coorte ponderata, con il gruppo a basso dosaggio come referente.

Analisi secondarie:

I ricercatori condurranno test indipendenti per tutti gli esiti secondari senza aggiustare per confronti multipli. Ogni esito sarà analizzato e riportato indipendentemente. In linea con le migliori pratiche, l'esito primario sarà presentato con il suo valore P, e i ricercatori riporteranno tutti gli esiti secondari utilizzando stime puntuali con intervalli di confidenza al 95%.

Analisi aggiuntive: I ricercatori pianificano di condurre sette analisi aggiuntive.

1. Modificazione della misura dell'effetto (EMM):

   Per valutare l'EMM, i ricercatori amplieranno la coorte a tutti i livelli di eGFR e li categorizzeranno in tre gruppi: eGFR ≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1,73 m². Le caratteristiche basali tra i gruppi SNRI ad alte dosi e a basse dosi saranno valutate utilizzando differenze standardizzate per tutte le categorie di funzionalità renale combinate e all'interno di ciascuna delle tre categorie di eGFR (≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1,73 m²).

   Per bilanciare ulteriormente le caratteristiche basali tra i gruppi SNRI ad alte dosi e a basse dosi, i ricercatori applicheranno il metodo IPTW (descritto sopra), basato sui punteggi di propensione per tutte le categorie di eGFR combinate e all'interno di ciascuna delle tre categorie di eGFR.

   L'EMM sulla scala assoluta per l'esito composito primario (esito composito a 30 giorni di visita al pronto soccorso per tutte le cause, ospedalizzazione per tutte le cause o mortalità per tutte le cause) sarà esaminata attraverso tre categorie di eGFR basali.

   L'EMM sarà valutata sia sulle scale additive che moltiplicative. Per l'interazione additiva, i ricercatori utilizzeranno la regressione binomiale con un collegamento identità per stimare le differenze di rischio, includendo un termine di interazione tra SNRI ad alte dosi e SNRI a basse dosi e strati di eGFR.

   Per l'interazione moltiplicativa, i ricercatori utilizzeranno l'analisi di regressione di Poisson modificata per stimare i rischi relativi, includendo un termine di interazione tra venlafaxina e duloxetina e strati di eGFR.

2. Il nostro interesse nell'esaminare la sicurezza degli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (venlafaxina e duloxetina) negli anziani con funzionalità renale bassa deriva da un'analisi di calcolo ad alte prestazioni in cui i ricercatori hanno eseguito oltre 700 studi di coorte basati sulla popolazione, nuovi utenti, ciascuno confrontando 74 esiti acuti (30 giorni) attraverso strati di funzionalità renale. In questa analisi, venlafaxina e duloxetina sono state confrontate separatamente con i non utilizzatori; i ricercatori hanno trovato segni di danno, spingendoci a intraprendere lo studio attuale. L'analisi ad alte prestazioni è stata eseguita utilizzando i dati dell'Ontario dal 1° gennaio 2008 al 1° marzo 2020. Per confermare i risultati, quando non c'è sovrapposizione, i ricercatori eseguiranno l'analisi limitando la coorte dopo il 1° marzo 2020.

   Esaminare se l'associazione tra SNRI ad alte dosi rispetto a SNRI a basse dosi e l'esito primario è diversa (modificata) in 2 categorie di periodo (il periodo prima della data di fine del calcolo ad alte prestazioni e il periodo dopo la data di fine del calcolo ad alte prestazioni).

   I ricercatori eseguiranno l'analisi limitata al periodo di non sovrapposizione, cioè dopo il 1° marzo 2020.

3. Calcolare il rapporto di rischio per tutti gli esiti entro 30 giorni, illustrando l'effetto dell'intervento su ciascun esito nel tempo. I ricercatori si aspettano risultati dei rapporti di rischio simili ai rischi relativi. Sebbene la differenza tra rapporti di rischio e rischi relativi possa essere minima in un breve periodo di follow-up, il rapporto di rischio offre un'ulteriore comprensione considerando l'analisi del tempo all'evento.
4. Confrontare gli utilizzatori di SNRI (SNRI a basse dosi e ad alte dosi separatamente) con i non utilizzatori di SNRI, separatamente, per contestualizzare l'entità e la direzione del rischio osservato nell'analisi di confronto delle dosi. Questa analisi seguirà un disegno di nuovo utente e applicherà la ponderazione del punteggio di propensione per bilanciare le caratteristiche basali tra i farmaci in studio e i non utilizzatori.
5. I ricercatori eseguiranno analisi E-value per determinare la forza minima di associazione che un confonditore non misurato dovrebbe avere sia con il farmaco prescritto che con l'esito di interesse (mentre si aggiustano per le covariate misurate) per eliminare l'associazione osservata.

6. Tra i pazienti con funzionalità renale bassa (eGFR <45 mL/min/1,73 m²), i ricercatori condurranno analisi di sottogruppo prestabilite per esaminare se l'associazione tra utilizzatori di venlafaxina rispetto a duloxetina e l'esito composito primario a 30 giorni differisce attraverso sottogruppi clinicamente rilevanti.

   I sottogruppi saranno definiti dalla categoria di eGFR basale (30-<45 e <30 mL/min/1,73 m²), residenza basale in strutture di assistenza a lungo termine, ansia e depressione, demenza e disturbo bipolare. La modificazione della misura dell'effetto sarà valutata sia sulle scale additive che moltiplicative utilizzando termini di interazione in modelli di regressione ponderati.

7. I ricercatori condurranno analisi aggiuntive per esaminare se l'associazione con l'esito composito primario a 30 giorni differisce attraverso gruppi specifici per dose di SNRI (venlafaxina e duloxetina) tra i pazienti con funzionalità renale bassa. I confronti specifici per dose pianificati includeranno: (i) venlafaxina a basso dosaggio rispetto a duloxetina a basso dosaggio, (ii) duloxetina a basso dosaggio rispetto a duloxetina ad alto dosaggio, (iii) venlafaxina a basso dosaggio rispetto a venlafaxina ad alto dosaggio.

   • Combinazione dei risultati degli esiti dall'Ontario e dall'Alberta* Questo approccio sarà utilizzato solo se i ricercatori procedono con la conduzione dell'analisi in Alberta. Metodo che preserva la privacy: I ricercatori pianificano di utilizzare un approccio basato su Cox che preserva la privacy per stimare i rischi relativi in studi multisito in cui i dati a livello individuale non possono essere condivisi a causa di vincoli di privacy. Il metodo proposto richiede solo un singolo trasferimento di output a livello di riepilogo da ciascuna provincia al team di ricerca. Produce risultati identici a quelli di una corrispondente regressione log-binomiale con dati a livello individuale combinati. Il metodo è stato sviluppato adattando l'approccio della tabella del rischio per gli esiti di sopravvivenza, assumendo rischi basali stratificati e specifici per provincia e consentendo l'applicazione individuale in ciascuna provincia di strategie di mitigazione della confusione, come l'abbinamento o la ponderazione del punteggio di propensione. Ogni provincia calcolerà indipendentemente queste tabelle di riepilogo utilizzando i propri dati a livello individuale. Le tabelle del rischio a livello di riepilogo generate in Alberta saranno condivise in un singolo trasferimento di dati all'analista del sito coordinatore, che le utilizzerà per stimare i rischi relativi combinati e gli intervalli di confidenza al 95%. Ciò consentirà un'analisi robusta e coerente mantenendo la privacy dei dati e garantendo la conformità normativa. Per conformarsi alle normative sulla privacy per minimizzare la possibilità di identificazione di qualsiasi individuo, in tutti i manoscritti, i numeri di individui sono soppressi nel caso di 5 o meno partecipanti (riportati come ≤5). Tutti i membri del team firmeranno eventuali accordi di riservatezza e utilizzo dei dati richiesti.